Evaluacin de conformidad en la calibracin del canal de medicin de conductividad para aguas farmacuticas

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Evaluacin de conformidad en la calibracin del canal de medicin de conductividad para aguas farmacuticas

 

Conformity evaluation in the calibration of the conductivity measurement channel for pharmaceutical waters

 

 

Adolfo Castillo Caballero*, Ginett Vargas Hoyos

Centro de Inmunologa Molecular (CIM). Calle 216 esq. 15, Atabey, Playa, La Habana 11600, Cuba.

 

email: adolfoc@cim.sld.cu

* Ingeniero en Servicio de Campo. Grupo de Bioingeniera.

 


RESUMEN

Entre los sistemas crticos para la produccin de productos inyectables en el Centro de Inmunologa Molecular se encuentra el canal de medicin de la conductividad, tanto para agua purificada como para el agua para inyeccin. De acuerdo con el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Produccin, estos sistemas se someten regularmente a procesos de validacin, donde la calibracin del canal de conductividad es una prctica obligatoria para la calificacin del desempeo. Un equipo o sistema de medicin para ser fiable requiere una evaluacin de la conformidad, con una probabilidad mayor o igual al 95%. Para dar cumplimiento a los requisitos regulatorios y directrices actuales se propone como criterio la evaluacin de la conformidad en la calibracin del sistema de agua farmacutica. Se armoniza el procedimiento de calibracin y las regulaciones farmacuticas internacionales actuales para la medicin de la conductividad del agua para productos inyectables. Se definieron las caractersticas metrolgicas, las fuentes de incertidumbre se cuantifican y se determinan los intervalos de aceptacin, para conseguir una probabilidad de la conformidad en la calibracin igual al 95% a partir del conocimiento de la capacidad de medicin, con el fin de responder a los requerimientos de las agencias regulatorias internacionales para la industria biofarmacutica.

Palabras clave: conductividad, calibracin, incertidumbre, agua farmacutica.


ABSTRACT

Among critical systems at the Center of Molecular Immunology is the channel of conductivity measurement for both purified water (PW) as for water for injection (WFI). In accordance with the Good Manufacturing Practice compliance, these systems are regularly subjected to validation processes, where the calibration of conductivity channel is a mandatory practice for performance qualification. An equipment or system of measurement to be reliable requires a conformity assessment with a probability greater than or equal to 95%. The compliance in accordance with regulatory requirements and current guidelines conformity assessment in the calibration of PW and WFI system is proposed as a criterion. The calibration procedure and the current international pharmaceutical regulations for water conductivity measuring for injectable products are harmonized. The metrological characteristics are defined, sources of uncertainty are quantified and acceptance intervals are determined, to achieve a probability of the Conformity in the calibration equal to 95% from knowledge of measurement capability, in order to respond to requirements of international regulatory agencies for the biopharmaceutical industry.

Keywords: conductivity, calibration, uncertainty, pharmaceutical water.


 

INTRODUCCIÓN

Los medicamentos deben cumplir altos estndares de calidad, deben ser seguros y eficaces. Cuba no est exenta de cumplir los estndares regulatorios dentro de nuestro pas y en otros pases de destino de sus productos. El Centro de Inmunologa Molecular (CIM) es una institucin biotecnolgica cubana dedicada a la investigacin bsica, desarrollo y fabricacin de productos a partir del cultivo de clulas de mamferos. En los procesos de produccin de inyectables el agua con un alto grado de pureza se considera como un servicio crtico. Las diferentes monografas emitidas por agencias reguladoras de la calidad describen a escala industrial dos niveles de calidad fundamentales: agua purificada (PW) y agua para inyeccin (WFI) (1).

El rgimen de Buenas Prcticas de Produccin (GMP, por sus siglas en ingls) bajo el cual opera el CIM lo obliga a mantener un estricto control metrolgico sobre los equipos y sistemas de medicin de sus instalaciones. Uno de los requerimientos para medir la calidad del agua es la conductividad electroltica. La inexactitud en una medicin puede dar lugar a la aceptacin de una cierta cantidad de productos que estaran fuera de tolerancia o el rechazo de otros que se encontraran dentro del intervalo de tolerancia. En la actualidad se introducen nuevos conceptos como el de capacidad de medicin y probabilidad de la conformidad de la medicin que constituyen una eficaz herramienta a la hora de dar un dictamen sobre la conformidad de la calibracin realizada.

El fin de la evaluacin de la conformidad es demostrar que un proceso, cuando opera dentro de los lmites establecidos (intervalos de aceptacin), produce un producto de consistencia y calidad especificadas con un alto grado de seguridad y confiabilidad. El objetivo principal del presente trabajo es evaluar la conformidad de la calibracin del canal de medicin de conductividad en los sistemas de agua purificada y de inyeccin utilizadas en todos los productos inyectables producidos y comercializados por del CIM. Para el logro de este objetivo se pretende identificar las caractersticas metrolgicas de los sistemas de medicin de conductividad y temperatura en la generacin de agua purificada y de inyeccin, revisar y actualizar el procedimiento utilizado en la calibracin de estos canales y evaluar las fuentes de incertidumbre, la capacidad de medicin y definir los intervalos de aceptacin en su calibracin.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Canal de medicin de conductividad y temperatura

Para determinar la conductividad del agua se emplean conductmetros situados en las lneas de retorno del lazo de los tanques de almacenamiento de agua purificada (PW) y agua inyectable (WFI). El canal de medicin de conductividad se compone por un electrodo 243E223 de 4-polos y un indicador/transmisor modelo 200 CR. En el interior del electrodo de conductividad se encuentra acoplado el sensor de temperatura (RTD), establecido por las regulaciones actuales para la medicin de conductividad de aguas farmacuticas para productos inyectables (2-4). Este RTD corresponde a un Pt 1000 (1000 Ω a 0C).

Electrodo

El electrodo, modelo 243E223, utilizado para la medicin de conductividad en las plantas de produccin de productos inyectables del CIM cumple con los requerimientos de la USP (Farmacopea Americana, por sus siglas en ingls), EP (Farmacopea Europea, por sus siglas en ingls) y JP (Farmacopea Japonesa, por sus siglas en ingls) para el monitoreo de aguas farmacuticas (5). Las fuentes de incertidumbre identificadas para este electrodo son (6):

Constante de celda (CC) con exactitud: 1%

Repetibilidad de la CC: 0,25%

Exactitud en medicin de temperatura: 0,1C a 25C .

Indicador/Conductmetro

El indicador 200 CR es un instrumento de control y supervisin, tanto analtico como de proceso, de las propiedades de la solucin a medir o de inters, es flexible y exacto, incluso puede procesar dos seales a la vez de dos sensores distintos. A continuacin se describen las caractersticas metrolgicas que aportan al sistema de ecuaciones para el clculo de incertidumbre (7):

Exactitud para conductividad: 0,5%.

Exactitud para la temperatura: 0,25C.

Repetibilidad para conductividad: 0,1%.

Repetibilidad para temperatura: 0,13C.

Resolucin: 0,001 S/cm

0,001 MΩ, 0,01C.

(1000 Ω a 0C).

Procedimiento, materiales e instrumentacin para la calibracin

El proceso de calibracin para el canal de medicin de conductividad se divide en dos procedimientos; calibracin del canal completo y calibracin del indicador, en ambos procedimientos debe definirse si la calibracin es para la variable conductividad o es para temperatura (3, 4).

En la calibracin del canal completo se comprueba el desempeo del electrodo bsicamente, ya sea para la medicin de conductividad o para la de temperatura. Este procedimiento consiste en insertar el electrodo, que a su vez se acopla al indicador, en un Material de Referencia Certificado (MRC), especficamente una solucin de referencia, con un valor de conductividad conocido y certificado. Luego se comparan los valores de conductividad brindados por el fabricante en el MRC para una temperatura determinada con el valor de conductividad que seala el indicador/conductmetro. Para el caso de la temperatura, en el mismo MRC que se introduce el electrodo se introduce un termmetro, o cualquier otro patrn certificado, y se compara el valor de temperatura visualizado por el conductmetro con el valor de temperatura indicado por el termmetro. En el caso del procedimiento para la calibracin del indicador se desmonta el electrodo y se conectan patrones de impedancia (en el orden de MΩ) en ese mismo puerto de entrada (4).

Se debe destacar que la conductancia (G) se define como el inverso de la resistencia elctrica (R) entre dos electrodos de una solucin (8, 9). Mientras que la conductividad (C) es proporcional a la multiplicacin de G por la constante de celda k (10, 11). En la calibracin del indicador, especficamente del canal de conductividad, se configura el indicador para la medicin de impedancia (si la medicin de impedancia es correcta, se sobreentiende que la de conductividad est bien porque es el mismo canal de medicin y ambas magnitudes son inversamente proporcionales. Luego se compara el valor nominal del patrn de impedancia con el visualizado por el conductmetro. Por ltimo, para la calibracin del indicador para temperatura, tpicamente estas mismas resistencias patrones traen tambin valores resistivos equivalentes para determinadas temperaturas, se debe recordar la relacin lineal que existe entre la impedancia y la medicin y compensacin de temperatura, por lo que se procede igual que la calibracin para conductividad y se comparan estos valores de resistencia equivalentes con los mostrados por el conductmetro.

Material de Referencia Certificado (MRC)

El valor nominal de conductividad electroltica para la solucin de referencia es 74 S/cm = 0,7% para 25C. Algunas de las especificaciones de esta solucin de calibracin, a partir de su certificado, son:

Valor real: 74,009 S/cm

Exactitud: 0,7% para 25C

Incertidumbre expandida: 0,296% a 25 0,02C.

Termmetro Digital

El termmetro a utilizar es suficiente que tenga una resolucin de 0,1C, pues la tabla de referencia de temperatura para la comparacin del MRC brinda los valores de temperatura con esa misma resolucin (dgase un lugar significativo despus de la coma). A continuacin se exponen las fuentes de incertidumbre del termmetro modelo 4352:

Exactitud: 0,2C

Resolucin: 0,1C

Para calibracin del termmetro se utiliza el calibrador 1560 Black Stack, una sonda RTD modelo 5614 (sensor Pt 100) y un Bao serie ETC 400 para generar temperatura, tanto a la RTD conectada al calibrador como al termmetro en cuestin. Dicho bao no aporta incertidumbre al procedimiento de calibracin del termmetro, pues se utiliza solo para generar una temperatura determinada, solo ser crtico en la calibracin la lectura de temperatura en el calibrador y el termmetro digital.

Calibrador del termmetro (captador de seales termomtricas)

El calibrador que se utiliza en el CIM es el 1560 Black Stack, que simula gran variedad de sensores: PRTs o RTD, termistores, termopares, etc. Su objetivo primario es la medicin de temperatura con alta resolucin (se conecta una Sonda RTD por el canal 1 del mdulo RTD). Sus variables metrolgicas son (12):

Resolucin: 0,0001C

Exactitud (Mdulo 2562/68): 0,01C.

Sonda RTD

La sonda RTD que se utiliza para la calibracin del termmetro presenta una excelente exactitud en sus mediciones. El modelo de la sonda RTD es el 5614. Sus especificaciones metrolgicas son (13):

Histresis: < 0,01C

Efecto de inmersin: < 0,005C

Exactitud: 0,018C

Deriva: 0,01C

UE: 0,033C

Para la evaluacin de la incertidumbre se utiliz el valor correspondiente a 25C que es el ms prximo a la temperatura ambiente del local donde se realiza la calibracin, la incertidumbre expandida para este valor es de 33 mK.

Set de patrones de impedancia

El patrn que se utiliza para la calibracin del indicador en los sistemas de produccin de aguas en EPOVAC es el modelo es el 1864/1865 con sensor Pt1000 y que contiene el kit completo de calibracin (1864-01,-02,-03). Sus fuentes de incertidumbre a partir de su certificado de calibracin son:

Exactitud: 0,08%

1864-01

Temp (104,0C): 1,40022 kΩ. UE: 210-6

R: 4 MΩ. UE: 0,003 MΩ

1864-02

Temp (0,0C):1 kΩ y UE: 10-6 kΩ

R: 100 kΩ. UE: 0,001 kΩ 1864-04

Temp (25,0C): 1,09735 kΩ. UE: 10-6 kΩ

R: 1,8 MΩ. UE: 0,002 MΩ

Incertidumbre y Evaluacin de la Conformidad

Para el clculo de la incertidumbre en la calibracin de los canales de conductividad del PW y WFI en las plantas de produccin de productos inyectables del CIM se utiliza la evaluacin Tipo B, es decir, se evala con una estimacin xi de un argumento Xi que no se obtuvo de observaciones repetidas, la varianza estimada asociada u2(xi) o la incertidumbre estndar u(xi) se evalan mediante juicios y criterios cientficos basados en toda la informacin disponible sobre la variabilidad de Xi (14-16).

Esta evaluacin se fundamenta en el cmulo de conocimientos cientfico-tcnicos o datos de importancia y experiencia que permita determinar distribuciones de probabilidades a priori. En la Tabla 1 se muestran las distintas definiciones o aproximaciones matemticas para cada caso en el anlisis metrolgico y de incertidumbre, en el caso particular del parmetro Resolucin su aproximacin es rectangular o uniforme, la Resolucin del instrumento digital dada por el valor del ltimo digito del indicador es ðx, y se expresa como la varianza de la distribucin u2= (ð2x)/12, esta expresin brinda la incertidumbre aportada por la Resolucin, en este caso en particular la resolucin del indicador del conductmetro.

Cada incertidumbre se puede determinar a partir de una aproximacin, en algunos casos se predefine y es obligatorio el uso de cada cual, en este estudio se asume que la distribucin a priori para el anlisis de la incertidumbre en la calibracin del conductmetro en lnea ser la rectangular, pues es el caso ms crtico o el peor resultado a analizar y nos permite un diagnstico completo, considerando las peores consecuencias, la Figura 1a ilustra la distribucin ms utilizada y su respectiva aproximacin matemtica, mientras que la 1b representa una distribucin normal (14), utilizada especficamente para el anlisis de la repetibilidad.

La evaluacin de la incertidumbre del mensurando Y conduce a una evaluacin de su Incertidumbre Tpica Combinada uc (y). Esta evaluacin se puede efectuar utilizando la Ley de Propagacin de las Incertidumbres basada en una aproximacin en serie de Taylor de primer orden de Y = f(X1, X2XN) (16).

Donde:

son las contribuciones de las varianzas de cada magnitud de entrada al sistema de medición.

Mientras:

es el coeficiente de sensibilidad, el cual es numricamente calculado sustituyendo

Las derivadas parciales (ðf/ðx) de entrada son iguales a las de salida para Xi = xi (en la prctica, las derivadas parciales se estiman mediante

Resumiendo: se mide el cambio en Y producido por un cambio en una Xi particular, mantenindose constantes a las dems varianzas, si se aplica la derivada parcial a un modelo de calibracin bajo el principio anterior y se demuestra la no correlacin en sus entradas; quedar definida la siguiente ecuacin:

Adaptando la ecuacin al procedimiento de calibracin existente en el CIM se obtendra la incertidumbre combinada final: utotal= (u2patrn+ u2instrumento+ u2PC+ u2PA+ u2PD+ u2operador)1/2. En donde PC-procedimiento de calibracin, CA-condiciones ambientales y PD-procesamiento de datos. Una vez definidas cuantitativamente las fuentes de incertidumbre tpicas y combinada se realiza la evaluacin de la Conformidad. En la evaluacin de la Conformidad se deben determinar los lmites de aceptacin del producto y/o servicio de aseguramiento. Estos lmites pueden responder a requisitos de calidad puramente o a requisitos regulatorios, la evaluacin de la conformidad es bsicamente toda actividad relativa a la determinacin directa e indirecta del cumplimiento de los requisitos pertinentes. La declaracin de Conformidad hay que describirla en trminos de una inferencia probabilstica de que la misma es cierta o falsa.

Los requisitos a cumplir, tpicamente, adquieren la forma de uno o ms Lmites de Tolerancia (T) que definen el intervalo de valores permisibles para la operacin de un instrumento de medicin determinado se aprecian en la Figura 2 (14).

La Capacidad de Medicin Cm de la calibracin se define como:

Siendo T el intervalo de tolerancia y um la incertidumbre tpica asociada a cada proceso. El intervalo [y-2um; y+2um] debe contener una fraccin importante de la distribucin de los valores que razonablemente pueden atribuirse a Y (14).

A partir de aqu se define un nuevo trmino que caracteriza la cercana de la medicin a los lmites de tolerancia de la misma. Para un valor medido ƞm en el intervalo de tolerancia, se encuentra en el intervalo 0 = = 1. Conociendo el ndice de capacidad Cm se puede calcular a partir de la curva descrita en la Figura 3. La distribucin posterior a la medicin para el mensurando Y se toma como la normal de la funcin de densidad de probabilidad φ (ƞ; ƞm, u2m) (14).

 

RESULTADOS

Una institucin como el CIM est obligada a cumplir con las entidades regulatorias para ello requiere de una evaluacin de incertidumbre robusta y bien conceptualizada. Siguiendo con los preceptos de la evaluacin Tipo B, los aportes a la incertidumbre de las condiciones ambientales, procesamiento de los datos (clculos) y las del operador son cuantitativamente despreciables respecto a las dems fuentes y no influyen de forma prcticamente en la incertidumbre combinada en la calibracin de cada magnitud del canal de conductividad.

A partir de las fuentes de incertidumbre identificadas para cada elemento y como se menciona con anterioridad de acuerdo con la USP y la EP; el procedimiento de calibracin de los conductmetros se divide en 2 partes; calibracin del canal completo para el diagnosticar el comportamiento del electrodo y la calibracin del indicador, tanto para conductividad como para temperatura. A continuacin se muestra la conformacin de cada sistema de ecuaciones para el clculo de las incertidumbres combinadas para el canal completo de conductividad (Tabla 2), para el canal completo de temperatura (Tabla 3), para el indicador de conductividad (Tabla 4) y para el indicador de temperatura (Tabla 5), respectivamente.

La incertidumbre aportada por la temperatura (utemp) debe siempre tenerse en cuanta a la hora de realizar una evaluacin de incertidumbre en la medicin de conductividad, pues al aumentar la temperatura aumenta la conductividad, por lo que el comportamiento de la variable temperatura condiciona la conductividad. Este aporte a la incertidumbre por parte de la temperatura no es ms que la mayor diferencia de conductividad para un cambio de temperatura igual a la resolucin del instrumento. Para conocer la incertidumbre aportada por la temperatura se determina cual es la mxima variacin de conductividad para la resolucin del instrumento, a partir de la tabla indicada por el MRC, que es donde se introduce el sensor. Es decir; la temperatura indicada en la tabla del MRC aumenta en 5C aproximadamente, para temperatura ambiente este aumento de 5C significa un aumento en la conductividad de aproximadamente 7 S/cm, conociendo esta razn de incremento, se calcula proporcionalmente, que incremento de conductividad hay para la resolucin del instrumento cuando mide temperatura (0,01C):

Por lo que Temp = 0,014 S/cm, comparado con la incertidumbre aportada por el MRC, el sensor y el indicador es despreciable. Al ser la incertidumbre una desviacin tpica, el intervalo en donde se encuentren los posibles valores de temperatura ser el mismo independientemente de la unidad de medida, es decir, la incertidumbre expandida de 33 mK equivale a la propia incertidumbre en grado Celsius (0,033C), la incertidumbre representa lo mismo cuando corresponde a la misma magnitud fsica. Esta incertidumbre ser a su vez la del canal completo (calibrador + sonda RTD) para la calibracin del termmetro utilizado. Aunque el Centro para el Control de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Mdicos (CECMED) plantea que los instrumentos de medicin deben calibrarse en el intervalo de operacin, el estudio de la calibracin se realiz basado en un MRC de 74 S/cm, que no se encuentra en el mismo intervalo, sin embargo su utilizacin se fundamenta en que el electrodo 243E223 es un electrodo (celda) de cuatro polos y una de las principales ventajas de una celda cuatro polos es que puede calibrarse en intervalos diferentes a los de medicin.

Por otro lado, la EP exige como caso lmite una solucin de calibracin menor de 1500 S/cm (74 ˂˂ 1500S/cm). Pese a que el valor de conductividad para PW y WFI en el peor caso no excede los 3 S/cm no se pueden producir materiales de referencia de este orden con una incertidumbre aceptable, en la solucin de referencia usada el valor de conductividad debe ser superior al del agua en cuestin, porque una solucin de referencia de tan baja conductividad y con una incertidumbre expandida menor del 1% es imposible de lograr, segn estudios recientes del NIST (14), por lo que se establece una relacin de compromiso de escoger un MRC de valor nominal cercano al valor de conductividad del lazo de la planta de produccin de productos inyectables y con una incertidumbre expandida menor del 1%. Para la calibracin del canal completo los ndices de capacidad fueron bajos y por consiguiente los intervalos de aceptacin pequeos:

1. Para el caso conductividad la mayor contribucin de incertidumbre la aporta la exactitud de la constante de celda del electrodo.

2. Para el caso temperatura la mayor contribucin de incertidumbre la aporta la exactitud del indicador.

 

CONCLUSIONES

Se realiz una amplia revisin bibliogrfica de las regulaciones farmacuticas vigentes relacionadas con los sistemas de generacin de aguas farmacuticas y las mediciones en lnea delos parmetros conductividad y temperatura. Adems se caracterizaron los sistemas de medicin de la conductividad de los sistemas de aguas farmacuticas de la plantas de produccin de productos inyectables y se propusieron modificaciones al procedimiento de calibracin del canal de conductividad que complementa y fortalece la exactitud y la precisin de las mediciones. Tambin se identifican las principales fuentes de incertidumbre en las mediciones del canal de conductividad (ya sea para la medicin de temperatura o para la conductividad) de las plantas de generacin de agua purificada y de inyeccin del CIM y se calcula el aporte de cada una de ellas. Por ltimo, aunque la instrumentacin utilizada actualmente es la adecuada, en el caso de la calibracin para el canal completo los intervalos de aceptacin son estrechos. La sustitucin del electrodo por uno de mayor exactitud de la constante de celda permitir tener un intervalo de aceptacin ms amplia.

 

REFERENCIAS

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Recibido: Mayo de 2017              Aceptado: Julio de 2017

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