Gestión
de riesgos para cambio de Lotes de Siembra de Trabajo en el Instituto Finlay de
Vacunas
Risk management for changing Working Seed
Lots at Finlay Vaccine Institute
Layda González-Villanueva* ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6955-697X
Yovanis Gutiérrez-Quintana**
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7176-9066
Julia María Gutiérrez-Anillo ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8074-1498
Nadiezda
Baños-Paiffer ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5866-3307
Graciela
María Bolaños-Queral ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5829-8645
Nancy
Hall-Puebla ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3688-7155
Yanaisy
Troya-Jiménez ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9241-7513
José
Daniel Benítez-Zamora ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6120-263X
Instituto
Finlay de Vacunas, La Habana, Cuba.
Autor para correspondencia: laygonzalez@finlay.edu.cu;
ygutierrez@finlay.edu.cu
RESUMEN
Este artículo
proporciona un caso de estudio del uso del Análisis Modal de Fallos y Efectos
para identificar y evaluar los riesgos de un posible cambio del lote de siembra
de trabajo en el Instituto Finlay de Vacunas. Este análisis tuvo lugar en uno de los procesos críticos
de las Plantas de Producción de Ingrediente Farmacéutico Activo del Instituto Finlay de Vacunas. No incluyó cambios en la
tecnología de obtención del Lote de Siembra de Trabajo, ni cambios en el Lote
de Siembra de Referencia. Como
resultado, se identificaron ocho riesgos potenciales y de ellos se valoraron 17
causas, las cuales se asocian principalmente a la contaminación del Lote de
Siembra de Trabajo o baja viabilidad del Lote de Siembra de Referencia, uso de
materias primas y materiales de proveedores no calificados o posteriores al
período de vigencia, errores de manipulación, parámetros de operación
inadecuados, uso de medios de cultivo, soluciones y materiales contaminados,
inadecuado funcionamiento del equipamiento e instalaciones y personal no
capacitado.
Los riesgos identificados son aceptables, con una
probabilidad baja de ocurrencia y no están vinculados a la seguridad y eficacia
del Ingrediente Farmacéutico Activo, ni de las vacunas. Por último, se propuso
una estrategia que minimiza los posibles fallos ante un cambio de Lote de
Siembra de trabajo para la fabricación de un producto biofarmacéutico.
Palabras clave: gestión de riesgos; procesos
biológicos; vacunas.
ABSTRACT
This article provides a
case study of the use of Modal Failure and Effects Analysis to identify and
assess the risks of a possible change in the Working Seed Lot at Finlay Vaccine
Institute. This analysis took place in one of the critical processes of the
Active Pharmaceutical Ingredient Production Plants of the Finlay Vaccine
Institute. This analysis did not include changes in the technology for
obtaining the Working Seed Lot or changes in the Reference Seed Lot. As a
result, eight potential risks were identified and 17 causes were assessed,
mainly associated with contamination of the Working Seed Lot or low viability
of the Reference Seed Lot, use of raw materials and other materials from
unqualified suppliers or after the validity period, handling errors, inadequate
operating parameters, use of culture media, contaminated solutions and
materials, inadequate operation of equipment and facilities, and untrained
personnel.
The identified risks are
acceptable, with a low probability of occurrence and are not linked to the
safety and efficacy of the active pharmaceutical ingredient or vaccines.
Finally, a strategy was proposed that minimizes possible failures in the event
of a change in Working Seed Lot for the manufacture of a biopharmaceutical
product.
Keywords: Risk management; biological
process; vaccines.
Recibido: 28 de junio de 2021
Aceptado: 18 de octubre de 2021
Introducción
En la producción de biológicos,
especialmente en aquellos obtenidos a partir de microorganismos, resulta
imprescindible contar con un suministro estable de células, como punto de partida
para la producción. El concepto de Sistema de Lotes de Siembra en niveles, en
el cual el Lote de Siembra de Referencia (LSR) es usado para generar el Lote de
Siembra de Trabajo (LST), es considerado el enfoque más práctico para lograrlo.(1)
Estas producciones parten de un sistema
de lotes semillas, para prevenir los cambios no deseados como mutaciones
espontáneas, así como de las propiedades bioquímicas que se producen con
subcultivos repetidos o generaciones múltiples. El sistema de lotes semillas consiste
en fabricar lotes sucesivos de un producto mediante cultivos de células
derivadas de un mismo aislamiento original.(2) A partir de un
aislamiento original se constituye el Lote Maestro (LM), que da lugar al LSR,
del cual posteriormente se elabora el LST. Con ellos, se inicia el proceso de
producción. El proceso de elaboración y el método de conservación de cada LST,
una vez establecido, debe ser el mismo para minimizar los cambios que pudieran
producirse en el proceso productivo.
Los procesos de obtención de los
LST para fabricar los Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA) en las plantas
de producción del Instituto Finlay de Vacunas (IFV), presentan una secuencia de
pasos similares: atemperamiento del criotubo del LSR, homogenización, siembra
en medio de cultivo, incubación en condiciones controladas específicas para
cada microorganismo, determinación
de parámetros críticos, pureza del cultivo, identificación, control de calidad,
conservación y almacenamiento.(3,4,5)
Al agotarse el LST en uso, este debe ser sustituido
por un nuevo LST fabricado a partir del mismo LSR que el LST agotado.(1)
La sustitución del LST constituye un cambio y debe ser documentado. También
deben valorarse los riesgos que implica este cambio.(6) El
procedimiento asegura que los cultivos de producción mantengan las mismas
características de la cepa de origen para garantizar la consistencia de
expresión de los antígenos de interés. Este sistema garantiza un número de
pases fijos entre el lote de referencia y los cultivos de producción.(7)
Según
la Regulación 33/2003 del Centro para el Control Estatal de Medicamentos,
Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), el concepto del cambio se refiere a
cualquier modificación introducida en el proceso de producción o el control,
que conlleva a variaciones en aspectos contenidos en el Registro Sanitario de
Medicamentos. Se muestra como ejemplo representativo de cambio menor, el
establecimiento de un nuevo Banco de Células de Trabajo derivado de un Banco
Maestro de Células, previamente aprobado.(6,8,9)
El IFV cuenta con alta experiencia y una plataforma
tecnológica industrial para la obtención de vacunas a partir de IFA. Estas son
de diferentes tipos: polisacarídicas, a partir de anatoxinas, de suspensión de
células inactivadas y de tipo conjugada.(7) Las mismas se obtienen
en las siguientes instalaciones productivas del IFV: Ingrediente Farmacéutico
Activo 1 (IFA1), Difteria, Pertussis y Tétanos (DPT), Ingrediente Farmacéutico
Activo 2 (IFA 2), Planta Multipropósito de Síntesis Química (PMSQ).
Para mantener las
producciones biofarmacéuticas a un nivel competitivo, se hace imprescindible la
aplicación de un enfoque de riesgos sobre la
calidad del producto concebido sobre la base del
conocimiento científico y que proporcione la seguridad necesaria
destinada a los pacientes dentro del propio ambiente regulatorio de estándares
prestablecidos.(8,10) Como parte de la Gestión de Riesgo a la Calidad (GRC), la evaluación del riesgo es el proceso global de identificación,
análisis, valoración y revisión del riesgo.(9,11) Por último, se realiza una
revisión sistemática a través de seguimientos programados, evaluaciones o
auditorías.
Dentro de las
técnicas y herramientas empleadas en la GRC están: diagrama de flujo, método
6M, diagrama causa-efecto, Análisis
Modal de Fallos y Efectos (AMFE), Análisis Modal de Fallos, Efectos y su
Criticidad, Análisis por Árbol de Fallos, Análisis de Peligros y Puntos
Críticos de Control y Análisis Preliminar de Peligros. La herramienta a aplicar
está en dependencia de la complejidad del proceso.(10,12)
Evaluar
la gestión de riesgos en un proceso de cambio en los LST utilizados en las
producciones de vacunas del IFV constituye el objetivo del trabajo. Para ello,
se basó en una técnica empleada en el análisis de riesgos AMFE con el propósito
de identificar, analizar y evaluar los riesgos, determinar el impacto en
la calidad de las vacunas y
proponer una estrategia a partir de las acciones derivadas.
Materiales y Métodos
Microorganismos
incluidos en el análisis de riesgos
Los
microorganismos incluidos en el análisis de riesgo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Microorganismos incluidos en el análisis de riesgo.
|
Especie |
Serotipos |
|
Neisseria meningitidis |
serogrupo A |
|
serogrupo B |
|
|
serogrupo C |
|
|
serogrupo C |
|
|
serogrupo W135 |
|
|
Salmonella typhi |
|
|
Streptococcus pneumoniae |
serotipo 1 |
|
serotipo 5 |
|
|
serotipo 6B |
|
|
serotipo 14 |
|
|
serotipo 18C |
|
|
serotipo 19A |
|
|
serotipo 23F |
|
|
Clostridium tetani |
|
|
Corynebacterium
diphteriae |
|
|
Bordetella pertussis |
|
|
|
|
|
|
Causas
de la sustitución de los LST
En la
producción de un IFA, el cambio de LST debe ocurrir con la menor frecuencia
posible, ya que el LST constituye la materia prima de partida fundamental del
proceso y la fuente importante de variaciones en el producto obtenido. Este
debe ser sustituido por agotamiento, resultados fuera de especificación (RFE)
del LST o cambios en el comportamiento de los resultados de los procesos. Los
RFE en los procesos de producción pudieran estar vinculados o no al LST, pero
entre las decisiones tomadas en producción está la sustitución del LST. Otra
causa de cambio de LST es la ocurrencia de eventos que pudieran poner en riesgo
los resultados del proceso, aunque no se hayan producido RFE, como pudieran ser
el aumento de la temperatura durante el almacenamiento, posible mezcla de
lotes, entre otras.
El
análisis de riesgo que se muestra en el presente artículo no es aplicable si la
causa del cambio es por RFE del LST, o en los casos donde el RFE de los lotes
de procesos de IFA estén provocados por el LST. En esos casos debieran ser
analizadas las causas de los RFE para incluir otros riesgos, aparte de los
mostrados. Tampoco es aplicable al cambio de LSR, aunque los riesgos y su
evaluación pudieran ser similares.
Condiciones
del entorno
La
aplicabilidad de este análisis está determinada por las siguientes condiciones
del entorno: el nuevo LST es fabricado a partir del mismo LSR, en las mismas
instalaciones y empleando igual metodología (proceso de fabricación, método y
temperatura de conservación, tamaño del lote, etc.) que el LST anterior. El
nuevo LST es fabricado con materias primas aprobadas por el sistema de calidad
del IFV, dentro del periodo de vigencia establecido por el fabricante y de
proveedores aprobados por el IFV.
Aplicación
de la Gestión de Riesgos a la Calidad
Se
conformó un equipo de trabajo integrado por varios especialistas para lograr un
enfoque multidisciplinario en la definición del problema y el alcance del
mismo; así como establecer los objetivos y consideraciones e identificar los
riesgos potenciales que pudieran influir en un posible cambio de LST. Los
especialistas procedieron de diferentes áreas del IFV (Producción, Control de
la Calidad y Aseguramiento de Calidad), con experiencia en la actividad en que
se desempeñaban y formación en microbiología, bioquímica, ingeniería química y
farmacia, fundamentalmente.
Metodología
empleada
En la
ejecución del análisis de riesgo se aplicó el AMFE, según la metodología
descrita en el Procedimiento Normalizado de Operación (PNO) establecido por el
Sistema de Gestión de la Calidad del IFV. Para la identificación de los riesgos se
emplearon diferentes técnicas como la tormenta de ideas, los cinco por qué y
las seis M. Otra herramienta cualitativa que fue utilizada fue el método
Delphi, el cual permite obtener un consenso fiable de la opinión de un grupo de
expertos.(13) Posteriormente, se determinaron las causas de los
efectos identificados a través del método de Ishikawa o espina de pescado.(14)
El AMFE es un procedimiento de análisis
de fallos potenciales que clasifica estos según la gravedad o por el efecto de
los mismos en el sistema.(12) Se analizó el tipo y probabilidad de
ocurrencia de cada una de las fallas en el cambio de LST y la evaluación de su
impacto en la calidad del producto final. Estos criterios se reflejaron en una
matriz de riesgo que se muestra en la Tabla 2. Los valores de riesgo (VR)
pueden variar desde 1 punto (valor mínimo) hasta 25 puntos (valor máximo). La escala de los criterios del
grado de impacto o severidad (I) y probabilidad de ocurrencia (P) son
totalmente arbitrarios, de este modo la selección ocurre según la experiencia
del investigador.
Tabla
2. Matriz
de riesgo para la evaluación de la criticidad del riesgo
|
Estimación del valor de riesgo (VR) |
Impacto |
|||
|
Bajo (1 punto) |
Medio (3 puntos) |
Alto (5 puntos) |
||
|
Probabilidad |
Baja (1 punto) |
1 |
3 |
5 |
|
Media (3 puntos) |
3 |
9 |
15 |
|
|
Alta (5 puntos) |
5 |
15 |
25 |
|
Por tanto, se
definieron tres rangos de evaluación para encauzar las decisiones sobre el tipo
de acción a tomar:
Probabilidad (P): frecuencia con que se presenta el riesgo.
Alta (5 puntos): es muy probable que el riesgo se presente y ocurra siempre.
Media (3 puntos): es probable que el riesgo se presente y suceda en algunas
ocasiones. Baja (1 punto): es muy poco probable que el riesgo se presente y
ocurre raras veces.
Impacto (I): forma en la cual el riesgo podría afectar los
resultados del proceso. Alto (5 puntos): afecta en alto grado el proceso. Medio
(3 puntos): afecta en grado medio al proceso. Bajo (1 punto): afecta en bajo
grado al proceso.
A partir de esa evaluación se estimó el VR o
prioridad para cada fallo, donde: VR= P x
I. Si VR > 9, entonces el riesgo es crítico, por lo tanto, existe una alta
prioridad (A) para investigarlo y accionar sobre él inmediatamente. Si 3 ≤ VR ≤
9, entonces el riesgo es mayor, por lo tanto, existe una prioridad media (B)
para accionar sobre él. Si VR < 3, entonces el riesgo es menor, por lo
tanto, existe una prioridad baja o insignificante (C).
Con los riesgos
priorizados, se identificó la existencia de controles asociados y su
efectividad, con el fin de determinar el nivel de riesgo. Se
utilizó la clasificación siguiente: no existen controles (1 punto), existen
controles y no son efectivos (2 puntos), existen controles y no están
documentados (3 puntos), los controles están documentados y son efectivos (4
puntos).
Posteriormente el nivel de
riesgo fue clasificado de la forma siguiente:
Extremo: riesgos con priorización alta (A) y media (B), sin controles (1
punto). Riesgo no aceptable.
Alto: riesgos con priorización alta (A) y media (B), y controles no
efectivos (2 puntos). Riesgo no aceptable.
Moderado: riesgos con priorización alta (A) y media (B), con controles
efectivos, pero no documentados (3 puntos). Riesgo aceptable.
Bajo: riesgos con priorización alta (A) y media (B), con controles
documentados y efectivos (4 puntos). Riesgos con priorización baja (C). Riesgo
aceptable.
Con el nivel de prioridad y la
identificación de la existencia de controles se clasificó a cada modo de fallo
con el nivel de riesgo necesario y según su nivel de aceptación. A partir de
estos resultados se propuso una estrategia con vistas a minimizar los riesgos. Se utilizó Microsoft Excel como herramienta
para facilitar la ponderación de los datos, evaluación y control.
Como
parte del Sistema de Gestión de Riesgo, estos resultados se comunican a las
partes interesadas y se realiza una
revisión sistemática a través de seguimientos programados, evaluaciones o
auditorías.
Resultados y Discusión
Los riesgos identificados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Riesgos
identificados.
|
Riesgo |
Descripción |
|
R1 |
Inhibición del crecimiento durante la
fabricación del LST |
|
R2 |
Contaminación del LST |
|
R3 |
Resultados fuera de especificación
durante los controles de calidad del LST |
|
R4 |
Inhibición del crecimiento celular en
los procesos realizados a partir del LST |
|
R5 |
Contaminación de los procesos
realizados a partir del LST |
|
R6 |
No expresión del IFA en los procesos
realizados a partir del LST |
|
R7 |
Aumento de los contaminantes en los
lotes de IFA fabricados a partir del LST |
|
R8 |
Dificultades en la estabilidad del
LST |
Probables causas de ocurrencia de los
riesgos potenciales identificados
El grupo de trabajo identificó las probables causas
de los riesgos potenciales identificados, un resumen de las cuales se muestra
en la Tabla 4. Dada la complejidad de los riesgos R1 y R2 se empleó el diagrama
de Ishikawa (Fig. 1 y 2) para evaluar la probabilidad de ocurrencia de los
mismos.
R1:
Inhibición del crecimiento durante la fabricación del LST
Durante
el proceso de fabricación del LST puede haber inhibición del crecimiento,
provocado por la baja viabilidad del LSR. Otras posibles causas de inhibición
podrían ser el uso de materias primas de proveedores no evaluados o uso
posterior al período de vigencia establecido por el fabricante. Estas últimas
dos causas no son objetivos del presente análisis. En análisis similares
planteados por otros autores,(10,12) en caso de que alguna materia
prima deba ser utilizada en esas condiciones, debe realizarse un análisis de
riesgo antes de su uso, para identificar el impacto sobre el proceso.
Los
errores durante la manipulación del cultivo y parámetros de operación
inadecuados pudieran ser causa de inhibición del crecimiento. Entre estas
fallas están no esperar el tiempo suficiente para la resuspensión de la
pastilla liofilizada, no usar el suficiente inóculo, siembra o inoculación
incorrecta y no cultivar en las condiciones (temperatura, agitación, aireación,
anaerobiosis) requeridas. Estos errores son causados por trabajar con personal
no capacitado y utilizar instrumentos no calibrados. El uso de materiales inadecuados (fregado
incorrecto, materiales de proveedores no evaluados) pudiera inhibir el
crecimiento, según referencias de la literatura.(8,15,16)
Figura
1.
Diagrama de Ishikawa: Inhibición del crecimiento durante la fabricación del
Lote de Siembra de Trabajo.
R2:
Contaminación del LST
Durante
el proceso de fabricación del LST pudiera ocurrir contaminación, originada por
el uso del LSR, medios de cultivo, soluciones o materiales contaminados.(1,16)
Estos pudieran estar contaminados porque su esterilización o conservación no
fue adecuada. El uso de materiales desechables fuera del período de vigencia o
proveedores no evaluados pudiera ser fuente de contaminación.
Otra
posible causa de contaminación es que en el Gabinete de Seguridad Biológica
(GSB) no se garantice la pureza del cultivo, debido a errores de manipulación,
rotura del filtro HEPA o funcionamiento inadecuado del equipo.(13)
La
manipulación incorrecta en cualquier etapa del proceso puede provocar
contaminación del LST. Estos errores son causados por trabajar con personal no
capacitado.
LSR contaminado GSB no garantiza
la pureza del cultivo Medios de cultivo, soluciones y materiales contaminados Contaminación
del LST Personal no capacitado Errores de manipulación durante la fabricación del
LST Recipientes no adecuados Conservación
inadecuada del LST Errores de manipulación Esterilización inadecuada Conservación inadecuada Limpieza inadecuada Manipulación incorrecta en el GSB Dificultades en el funcionamiento del GSB
Figura 2. Diagrama de
Ishikawa: Contaminación del Lote de Siembra de Trabajo.
La
conservación inadecuada del LST pudiera ser otra causa de contaminación, debido
a viales mal cerrados por manipulación incorrecta o tapas inseguras asociadas a
proveedores no calificados.
R3: Resultados
fuera de especificación durante los controles de calidad del LST
Este
riesgo está más relacionado con el LSR y no con el proceso de fabricación.
Pudiera ser baja viabilidad (R3.1), contaminación (R3.2) e incumplimiento de
otras especificaciones de calidad (R3.3).
R4: Inhibición del crecimiento celular en los
procesos realizados a partir del LST
Las
causas para este riesgo son las mismas que para el R1, aunque refiriéndose al
LST y no al LSR. En este caso se adiciona una nueva causa: la conservación y/o
manipulación incorrecta del LST.
R5: Contaminación de los procesos realizados a partir
del LST
Las
causas para este riesgo son las mismas que para el R2, aunque refiriéndose al
LST y no al LSR. Además, los procesos pudieran contaminarse en pasos
posteriores como la fermentación. La causa de la contaminación en estos pasos
pudiera ser funcionamiento inadecuado del fermentador. Esta causa no está
vinculada al LST.
R6: No expresión del IFA en los procesos realizados a
partir del LST
El
envejecimiento de un LST pudiera influir en la no expresión de los elementos
que constituyen un IFA, ya sea por no expresión de genes que codifican a
proteínas, expresión de polisacáridos en forma y composición o algunas
mutaciones espontáneas. Cuando se produce el cambio del LST esta condición no
existe.(17) Las causas de este riesgo no están vinculadas al cambio
del LST.
R7: Aumento de los contaminantes en los lotes de IFA
fabricados a partir del LST
Generalmente,
el aumento de los contaminantes se produce por las condiciones de la
fermentación y la purificación.(7,16,17) Las causas de este riesgo
no están vinculadas al cambio del LST.
R8: Dificultades en la estabilidad del LST
La
estabilidad del LST puede afectarse si las condiciones de almacenamiento no son
adecuadas, el medio y el método de conservación no es el idóneo o la
concentración celular no es la apropiada.(1)
Tabla
4. Causas de los riesgos potenciales
identificados.
|
Riesgo |
Causa |
|
R1 |
C1: Baja viabilidad del LSR |
|
C2: Uso de materias primas posterior al periodo
de vigencia |
|
|
C3: Uso de materias primas de proveedores no
evaluados |
|
|
C4: Errores de manipulación |
|
|
C5: Parámetros de operación inadecuados |
|
|
C6: Uso de materiales no evaluados |
|
|
R2, R3.2 |
C7: LSR contaminado |
|
C8: Uso de medios de cultivo, soluciones y
materiales contaminados |
|
|
C9: En el GSB no garantiza la pureza del cultivo |
|
|
C10: Errores de manipulación |
|
|
C11: Conservación inadecuada del LST |
|
|
R3.1 |
C1: Baja viabilidad del LSR |
|
C2: Uso de materias primas posterior al período
de vigencia |
|
|
C3: Uso de materias primas de proveedores no
evaluados |
|
|
C4: Errores de manipulación |
|
|
C5: Parámetros de operación inadecuados |
|
|
C6: Uso de materiales no evaluados |
|
|
R3.3 |
C12: LSR no cumple con las especificaciones de
calidad |
|
R4 |
C13: Baja viabilidad de los LST |
|
C14: Disminución de la viabilidad del LST debido
a condiciones de almacenamiento |
|
|
C15: C2, C3 |
|
|
C15: C4, C5, C6 |
|
|
R5 |
C7: LST contaminado |
|
C8: Uso de medios de cultivo, soluciones y
materiales contaminados |
|
|
C9: En el GSB no garantiza la pureza del cultivo |
|
|
C10: Errores de manipulación |
|
|
C11: Conservación inadecuada del LST C16: Funcionamiento incorrecto de los
fermentadores |
|
|
R6 |
- |
|
R7 |
- |
|
R8 |
C17: Condiciones no adecuadas de almacenamiento |
Evaluación de la probabilidad de
ocurrencia de los riesgos
Para la
evaluación de la probabilidad de ocurrencia se consideró el comportamiento de
los procesos en las plantas de producción entre los años 2015 y 2020. La
incidencia de la contaminación y la inhibición fue inferior al 5%. Ninguno de
los procesos no satisfactorios en este período fue rechazado por causas
relacionadas con el LST. La ponderación de la probabilidad de ocurrencia de los
riesgos se muestra en la Tabla 5.
Evaluación del impacto de los riesgos
La
afectación de la calidad de los LST pudiera provocar el rechazo de los mismos o
de los procesos, por consiguiente, este hecho no tendría implicaciones en la
calidad del IFA y la vacuna. En todos los casos la afectación a la calidad de
los LST provocaría pérdidas en la empresa, según varios autores,(5,8,10)
debido al aumento de rechazos, o provocaría el incumplimiento de planes de producción
por la demora en la obtención de productos satisfactorios. La ponderación de la probabilidad de impacto de los riesgos
se muestra en la Tabla 5.
Establecimiento de prioridades de los
riesgos: valor del riesgo
A
partir de la ponderación del impacto y la probabilidad de los riesgos se obtuvo
el valor del riesgo (VR) que se muestra en la Tabla 5. Los riesgos
identificados fueron clasificados como riesgos mayores con prioridad media de
actuar sobre ellos o riesgos críticos con alta prioridad para actuar sobre
ellos.
Tabla 5. Ponderación y clasificación de los riesgos.
|
Riesgo |
Causa |
P |
I |
VR |
Clasificación |
|
R1 |
C1, C4, C5, C6 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
|
C2, C3 |
3 |
5 |
15 |
A: riesgo crítico |
|
|
R2 |
C7, C8, C9, C10, C11 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
|
R3.1 |
C1, C4, C5, C6 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
|
C2, C3 |
3 |
5 |
15 |
A: riesgo crítico |
|
|
R3.3 |
C12 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
|
R4 |
C13, C14, C4, C5, C6 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
|
C2, C3 |
3 |
5 |
15 |
A: riesgo crítico |
|
|
R5 |
C7, C8, C9, C10, C11, C16 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
|
R6 |
- |
1 |
3 |
3 |
B: riesgo mayor |
|
R7 |
- |
1 |
3 |
3 |
B: riesgo mayor |
|
R8 |
C17 |
1 |
5 |
5 |
B: riesgo mayor |
P: Probabilidad. I: Impacto. VR: Valores de riesgo.
_: No se hallaron posibles causas.
Estado de los controles
Durante
el proceso de fabricación del LST se evalúa la pureza del cultivo por tinción
de Gram.(1) Los lotes son evaluados por Control de la Calidad
determinándose la viabilidad, realizándosele ensayos de pureza, pruebas
bioquímicas, fisiológicas y serológicas para confirmar identidad según cada
especificación. Los LST y LSR se chequean anualmente para evaluar estabilidad.
En la esterilización por calor húmedo se utilizan cargas calificadas.(2)
En la autoclave se colocan bioindicadores semanalmente para comprobar el
adecuado funcionamiento del equipo. Los equipos de conservación de los LST
están conectados a sistemas de control supervisor que registran la temperatura
de forma continua.(2,16) Existen controles, están documentados y son
efectivos. Por tanto, la evaluación para todos los riesgos fue de 4.
Clasificación del nivel de riesgo
La clasificación
y el estado de los controles determinaron el nivel de cada riesgo identificado.
Los resultados se muestran en la Tabla 6. Los riesgos identificados tienen un
nivel de riesgo bajo y se consideran riesgos aceptables.
Tabla 6. Nivel de riesgo de los riesgos identificados.
|
Riesgo |
Clasificación |
Estado de los controles |
Nivel de riesgo |
Nivel de aceptación |
|
R1 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
A: Crítico |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
|
R2 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
R3 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
A: Crítico |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
|
R4 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
A: Crítico |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
|
R5 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
R6 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
R7 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
|
R8 |
B: Mayor |
4 |
Bajo |
Riesgo aceptable |
Estrategia a seguir para los cambios de
LST
La metodología para
realizar cambios de LST es la siguiente:
1.
Presentación
de la propuesta de cambio a Aseguramiento de la Calidad. El cambio debe cumplir
con las condiciones establecidas en el acápite Causas de la sustitución del LST. Si no se cumple con esas
condiciones pudiera actuarse de la forma siguiente:
a)
El
LST es elaborado a partir de un nuevo LSR. El cambio de LSR constituye un
cambio mayor y en su evaluación debe fabricarse un LST y procesos a partir de
este.
b)
El
LST es fabricado en instalaciones diferentes a donde habitualmente se realiza.
Debe incluirse la evaluación del cambio de instalación dentro del mismo cambio
y se realizará un nuevo análisis de riesgo.
c)
Si
cambia la metodología de fabricación del LST no es aplicable este análisis de
riesgo.
d)
Se
utilizan materias primas de nuevos proveedores. Debe seguirse lo establecido
por la metodología de evaluación de proveedores.
2.
Fabricación
del nuevo LST.
3.
Envío
de muestras del nuevo LST a Control de la Calidad.
4.
Ejecución
de los ensayos establecidos en la especificación.
5.
Fabricación
de lotes de IFA con el nuevo LST. Se realizará cuando los resultados de los
controles de calidad sean satisfactorios
6.
Entrega
del informe de evaluación de cambio. Puede continuar la producción, pero los
IFA no serán aprobados hasta la evaluación del informe de cambio por
Aseguramiento de la Calidad.
7.
Evaluación
del cambio por la comisión de cambio del IFV.
8.
Aprobación
de los lotes de IFA por Aseguramiento de la Calidad.
Realización
de estudios de estabilidad con un lote de IFA. Se seleccionarán los primeros
lotes producidos con el nuevo LST.
Conclusiones
Se identificaron ocho riesgos y de ellos se
valoraron 17 causas. Los fallos identificados en la gestión de riesgos relativa
al cambio de los LST para la fabricación de vacunas en el IFV fueron
aceptables, y las afectaciones, en caso de ocurrir, están vinculadas al
cumplimiento de las tareas del cambio de un nuevo LST, no a la seguridad y
eficacia del IFA, ni de las vacunas. Como consecuencia, se propuso una
estrategia que garantiza el cumplimiento y revisión de las tareas establecidas con
el propósito de mitigar los posibles riesgos ante un cambio de LST para la
fabricación de un producto biofarmacéutico.
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Conflicto de Intereses
Los autores no declaran conflictos
de intereses.
Roles de autoría
Layda González-Villanueva realizó la
conceptualización de la metodología y el análisis de datos, fue responsable de
la redacción del borrador original y la redacción del documento final.
Yovanis Gutiérrez-Quintana realizó la
conceptualización de la metodología y el análisis de datos, supervisó el
desarrollo del trabajo, participó en la redacción del borrador original y en la
revisión del documento final.
Julia María Gutiérrez-Anillo participó en el
análisis de datos, en la redacción del borrador original y en la revisión del
documento final.
Nadiezda Baños-Paiffer participó en el análisis de datos y en la revisión del
documento final.
Graciela María Bolaños-Queral participó en el análisis de datos y en la revisión del
documento final.
Nancy Hall-Puebla participó en el análisis de datos y en la revisión del
documento final.
Yanaisy Troya-Jiménez participó en el análisis de datos y en la revisión del
documento final.
José
Daniel Benítez-Zamora participó en el análisis de
datos y en la revisión del documento final.
Todos los autores revisaron y aprobaron la versión
final de este manuscrito.
*Ingeniero Químico. MSc Ingeniería de los Procesos
Biotecnológicos. Tecnólogo de Avanzada de Primer Nivel. Especialista del Grupo
de Control Técnico del Departamento de Aseguramiento y Control de la Producción Instituto Finlay de Vacunas.
**Ingeniero Químico. MSc Análisis y Control de
Procesos. Jefe del Departamento de Aseguramiento y Control de la Producción Instituto Finlay de Vacunas.