Artículo Original
Nimotuzumab combinado con un esquema de quimioterapia GEMOX en pacientes
con cáncer pancreático avanzado
Nimotuzumab combined with GEMOX chemotherapy
regimen in patients with advanced pancreatic cancer
Mayté Lima-Pérez* ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6607-3913
Jorge Luis Soriano-García ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7713-5750
Masiel
González-Meisozo ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5433-014X
Raidel
Rodríguez-Barrios ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4611-1342
Yenisleidy
Vals-Machado ORCID:
https://orcid.org/0000-0003-4082-5982
Carlos Domínguez-Álvarez ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1502-8140
Dunia Morales-Morgado ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8499-0790
Vilma Fleites-Calvo ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7218-4118
Iván Ramón-Concepción ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7541-1777
Noyde
Batista-Albuerne ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2234-5689
Hospital Clínico Quirúrgico
Hermanos Ameijeiras, La Habana, Cuba.
Autor para correspondencia: mayte.lima@infomed.sld.cu
RESUMEN
Se realizó un estudio retrospectivo y observacional en pacientes con adenocarcinoma pancreático
avanzado, tratados con Nimotuzumab combinado con un esquema de quimioterapia
GEMOX, atendidos en el Servicio de Oncología Clínica
del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras entre 2013 y 2019 (n=118),
cuyo objetivo fue evaluar la
respuesta al tratamiento y la supervivencia global según variables clínicas,
histopatológicas y tratamiento. Se
utilizó método chi-cuadrado para la asociación de variables. Se evaluó la supervivencia
global por el método de Kaplan Meier y se utilizó la prueba de Log-Rank
y Breslow para la comparación de las curvas, con valor p<0.05. La tasa de
control de la enfermedad fue 44,9. La
mediana de supervivencia fue de 13,8 meses (IC95%:11,7-15,8). Las variables
estadísticamente significativas asociadas con mayor respuesta al tratamiento y
supervivencia fueron: no hábitos tabáquicos; índice
plaquetas-linfocitos por debajo de 200; tumores primarios T2-T3, de
localización predominantemente en cabeza pancreática; no presencia de
metástasis al diagnóstico y más de seis dosis de quimioterapia o Nimotuzumab.
Los pacientes con clasificación de bajo peso y albúmina sérica baja tuvieron
peor supervivencia (p<0.05). En 42 pacientes se realizó una segunda línea de
quimioterapia y se obtuvo supervivencia de 17,4 meses (IC95%:13,5-21,4). Las toxicidades clasificadas como grado 3-4 se
reportaron en 27 pacientes (22,9%), las más frecuentemente observadas fueron:
neuropatía (14,4%), neutropenia (10,2%) y trombopenia (9,3%). En condiciones de
práctica clínica, con el Nimotuzumab combinado con quimioterapia GEMOX se
obtuvieron óptimas tasas de control de la enfermedad y supervivencia con buen
perfil de seguridad.
Palabras clave: Nimotuzumab; cáncer pancreático; quimioterapia;
análisis de supervivencia.
ABSTRACT
A retrospective and observational study was carried out in patients with
advanced pancreatic adenocarcinoma, treated with Nimotuzumab combined with a
GEMOX chemotherapy scheme, in the Clinical Oncology Service at the Ameijeiras
Hospital, between 2013 and 2019 (n =118), whose objective was to evaluate the
response to the treatment and overall survival according to clinical,
histopathological and treatment variables. The chi-square method was used for
the association of variables. Overall survival was evaluated by the Kaplan Meier method and the Log-Rank and
Breslow test for the comparison of the curves, with p <0.05. The disease
control rate was 44.9. The median survival was 13.8 months (95% CI: 11.7-15.8).
The statistically significant variables associated with greater response to
treatment and survival were: no smoking habits; platelet-lymphocyte index below
200; T2-T3 primary tumors, predominantly located in the pancreatic head; no
presence of metastases at diagnosis and greater than six doses of chemotherapy
and Nimotuzumab. Patients classified as underweight and low serum albumin had
worse survival (p <0.05). Second-line chemotherapy was performed in 42
patients and it was obtained SV of 17.4 months (95% CI: 13.5-21.4). Toxicities
classified as grade 3-4 were reported in 27 patients (22.9%); the most
frequently observed were: neuropathy (14.4%), neutropenia (10.2%) and
thrombopenia (9.3%). Under clinical practice conditions, Nimotuzumab combined
with GEMOX chemotherapy obtained optimal disease control and survival rates
with a good safety profile.
Keywords: Nimotuzumab; pancreatic cancer; drug therapy; survival analysis.
Recibido: 20 de abril del 2021
Aceptado: 8 de junio de 2021
Introducción
El cáncer de páncreas (CP) es un importante problema de salud y representa la
cuarta causa de muerte por cáncer, con más de 100.000 muertes anuales en países
occidentales. Su incidencia es muy similar a la
mortalidad. En Estados Unidos, la
incidencia aumentó en 10 años debido al incremento de la prevalencia de la obesidad,
el envejecimiento poblacional y otros factores desconocidos, mientras que las
tasas de mortalidad se han mantenido prácticamente sin cambios.(1) En Europa, el CP es el
séptimo más frecuente en incidencia, y en 2016, se situó entre las 10
primeras causas de muerte en ambos sexos.(1) En Cuba, se encuentra
entre las primeras 15 localizaciones de incidencia de cáncer y la novena en
mortalidad.(2)
El CP es una enfermedad con un mal pronóstico. La supervivencia a 5 años es inferior al 5% debido, fundamentalmente, a
que más del 80% de los casos se diagnostican en estadios avanzados, no
subsidiarios de tratamiento quirúrgico curativo. La mayoría de los pacientes con CP desarrollan una
enfermedad localmente avanzada o metastásica durante una fase asintomática del
tumor. A diferencia de otros cánceres, que han mejorado la supervivencia en las
últimas décadas, el pronóstico de esta enfermedad no ha mejorado en los últimos
20 años y su incidencia y alta mortalidad se han mantenido prácticamente
constantes.(3)
La piedra
angular del tratamiento en etapas avanzadas ha sido la quimioterapia. Pocos citostáticos han demostrado ser activos en el tratamiento de esta
neoplasia maligna y la quimioterapia basada en gemcitabina ha sido la más
utilizada, aunque con modestos beneficios en la supervivencia o calidad de
vida.(4) La quimioterapia combinada con gemcitabina mejora significativamente la
supervivencia general en comparación con la monoquimioterapia en pacientes con
CP avanzado, pero también aumenta los eventos adversos. El efecto
quimioterapéutico no solo depende del plan terapéutico, sino también del estado
de salud del paciente, el estado fisiológico individual y los exámenes de
laboratorio.(4,5)
El
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) parece desempeñar un papel
particularmente importante en la carcinogénesis de cánceres humanos, incluido
el CP. La sobreexpresión del EGFR y su ligando se detecta en el 60% de los
casos de CP y se correlaciona con incremento de metástasis, disminución de
supervivencia, mal pronóstico y resistencia al tratamiento.(6) El
Nimotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-EGFR con cuya
aplicación se han documentado mejoras en la tasa de respuesta tumoral y
supervivencia en pacientes con CP, además de demostrarse, en estudios clínicos,
que la combinación de Nimotuzumab con la quimioterapia con gemcitabina es
eficaz, segura y bien tolerada.(7,8) El objetivo del presente
trabajo es evaluar la
respuesta al tratamiento y supervivencia global (SV), en pacientes con
adenocarcinoma pancreático avanzado, tratados con Nimotuzumab combinado con
quimioterapia con esquema GEMOX, en la práctica clínica del mundo real.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo y observacional en pacientes con
diagnóstico de CP avanzado, atendidos en el Servicio de Oncología Clínica del
Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras (HHA), en el período de enero
2013 hasta diciembre de 2019. El universo quedó constituido por todos los
pacientes con diagnóstico de CP en estadios avanzados e irresecables (n=249).
La muestra incluida en el estudio debió cumplir con los criterios de selección:
edad >18 años, diagnóstico confirmado cito/histológico de adenocarcinoma
ductal, haber sido discutida su conducta en el grupo multidisciplinario, que recibieran
tratamiento de quimioterapia con esquema GEMOX (ver más adelante) combinado con
Nimotuzumab y adecuado seguimiento. La muestra quedó constituida por 118
pacientes. No se incluyeron 131 pacientes debido a que recibieron solo
tratamiento paliativo (n=39), quimioterapia con otros esquemas (n=88) y cuatro
pacientes que una vez diagnosticados y tomada la decisión terapéutica,
abandonaron antes de iniciar el tratamiento propuesto.
Se realizaron los estudios de extensión, estadificación y confirmación diagnóstica,
acorde al protocolo de actuación para esta enfermedad neoplásica aprobado en el
hospital. Se realizaron el examen clínico, los exámenes
hematológicos y hemoquímicos, ecografía (ultrasonido) abdominal/pélvica, rayos
x de tórax y tomografía axial computarizada (TAC) torácica, abdominal y pélvica
(simple y contrastada) en todos los pacientes. La laparoscopia se realizó
para detectar pequeños nódulos peritoneales y
hepáticos e identificar los
pacientes con enfermedad irresecable. La colangiografía retrógrada endoscópica
solo se realizó en casos
de obstrucción completa o estenosis del conducto pancreático (con ictericia)
para la colocación de una endo-prótesis. La
confirmación cito o histopatológica, guiada o no por ecografía y TAC, se
realizó en todos los casos de la serie.
Plan de tratamiento
Una vez realizada la
estadificación, el paciente se valoró en la consulta
multidisciplinaria de la Unidad Funcional de Tumores Digestivos del HHA. Cuando
en la discusión colectiva se declaró que el paciente era irresecable y que no
era tributario de tratamiento local (cirugía o radioterapia) con intención
curativa, se decidió aplicar la quimioterapia que se determinó sobre la base de
los factores siguientes: estado general, función de órganos vitales,
enfermedades asociadas, posibilidad de adherencias al tratamiento propuesto,
preferencias del paciente y la tolerancia que pudiera tener. El esquema de
quimioterapia GEMOX consistió en infusión intravenosa de gemcitabina (1.000
mg/m²) días 1 y 8 y la infusión de oxaliplatino (85 mg/m²) día 1, cada 3
semanas, por ocho ciclos. El Nimotuzumab (200 mg) se administró por vía intravenosa, cada 14 días,
hasta que las condiciones del enfermo lo permitiesen, a juicio del médico
tratante.
La evaluación de respuesta se realizó según los
criterios para evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1). Se evaluó a las 8 semanas del comienzo de la quimioterapia. Los
pacientes que fallecieron antes del periodo establecido para la primera
evaluación se consideraron como progresores. En caso de realizarse la
necropsia, se tomó como respuesta el resultado de la misma y como fecha de
evaluación, la del fallecimiento. A los efectos prácticos, se agruparon bajo el término de índice de
control de la enfermedad, los pacientes que alcanzaron respuesta parcial o
estabilización de la misma. La toxicidad se evaluó utilizando la clasificación
NCI-CTC-AE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, por sus siglas en
inglés).
Procedimientos
para el análisis de la información
Se
revisaron las historias clínicas y planillas de tratamiento de los pacientes
diagnosticados y tratados por CP. Se confeccionó una base de datos en programa
Excel que se procesó con la ayuda del paquete estadístico SPSS-v.20.0. Se
emplearon medidas de resumen para las variables cualitativas, frecuencias
absolutas y relativas expresadas en porcentajes, además de la prueba
estadística chi-cuadrado de Pearson (x2) como método
de análisis para evaluar la asociación entre variables. Se estimó la
probabilidad de SV mediante el empleo del método de Kaplan Meier. Para
la comparación de las diferentes curvas se empleó la prueba de Log-Rank y
Breslow. En todas las pruebas se fijó un nivel de significación de 0,05, con un
intervalo de confianza (IC) de 95%.
Aspectos
éticos
Se
respetó la privacidad, confidencialidad e integridad de los datos obtenidos de
los pacientes con la responsabilidad y obligación de no divulgar la identidad
de los mismos. El protocolo de investigación fue evaluado y aprobado por el
Consejo Científico y el Comité de Ética para la Investigación del HHA. Los
procederes terapéuticos aplicados a los pacientes fueron explicados
inicialmente o cuando hubo que realizar algún cambio en el tratamiento y forman
parte del protocolo de actuación asistencial de atención a esta enfermedad, con
el consentimiento informado asistencial. De ahí que no fuera necesario
solicitar un consentimiento informado al paciente específicamente para esta
investigación.
Resultados
Los
síntomas y signos más frecuentes al diagnóstico de la enfermedad fueron:
íctero, dolor abdominal y pérdida de peso en 40,7%, 26,3% y 23,7% del total de
pacientes, respectivamente. Las comorbilidades asociadas más frecuentemente
referidas por los enfermos fueron la hipertensión en el 59,3% y la diabetes
mellitus en 38,1%. Un 25,4% de los pacientes presentaron ambas enfermedades. La
respuesta al tratamiento (índice de control de enfermedad) de Nimotuzumab
combinado con quimioterapia con esquema GEMOX fue de 44,9% (respuesta parcial y
enfermedad estable, con 16,1% y 28,8%, respectivamente).
La Tabla 1
muestra la respuesta al tratamiento según las variables relacionadas con el
paciente, las cuales reflejan un predominio del sexo masculino, de los mayores
de 60 años de edad, del color de piel blanca, ECOG (escala
de la Eastern Cooperative Oncology Group,
por sus siglas en inglés) 1 y los hábitos tabáquicos. La mayoría de los
pacientes presentaron índices de masa corporales, neutrófilos-linfocitos,
plaquetas-linfocitos y niveles de albúmina séricas en rangos de normalidad.
Solo el hábito tabáquico y el índice de plaquetas-linfocitos tuvieron una
significación estadística en relación con la respuesta al tratamiento
(p<0,05).
Tabla 1. Respuesta al tratamiento según variables
relacionadas con el paciente (n=118).
|
Característica |
n (%) |
Índice de Control de la Enfermedad (ICE) RC + RP + EE (%) |
Progresión (%) |
x² |
|
Edad |
|
|
|
|
|
≤ 60 años |
69 (58,5) |
34
(49,3) |
35 (50,7) |
0,173 |
|
> 60 años |
49 (41,5) |
19 (38,8) |
30 (61,2) |
|
|
Sexo |
|
|
|
|
|
Masculino |
72 (61,0) |
30 (41,7) |
42 (58,3) |
0,243 |
|
Femenino |
46 (39,0) |
23
(50,0) |
23 (50,0) |
|
|
Color de la
piel |
|
|
|
|
|
Blanca |
71 (60,2) |
34
(47,9) |
37 (52,1) |
0,272 |
|
No Blanca |
47 (39,8) |
19 (40,4) |
28 (59,6) |
|
|
Hábito
tabáquico (IPA>300) |
|
|
|
|
|
No |
39 (33,1) |
23 (59,0) |
16 (41,0) |
0,025 |
|
Sí |
79 (66,9) |
30
(38,0) |
49 (62,0) |
|
|
Escala ECOG |
|
|
|
|
|
0 |
33 (18,0) |
16
(48,5) |
17 (51,5) |
0,664 |
|
1 |
68 (57,6) |
31 (49,6) |
37 (54,4) |
|
|
2 |
17 (14,4) |
6 (35,3) |
11 (64,7) |
|
|
Índice de masa
corporal |
|
|
|
|
|
≤18,5 kg/m² |
15 (12,7) |
3 (20,0) |
12 (80,0) |
0,107 |
|
18,5-24,9
kg/m² |
66 (55,9) |
33 (50,0) |
33 (50,0) |
|
|
>25 kg/m² |
37 (31,4) |
17
(45,9) |
20 (54,1) |
|
|
Albúmina
sérica |
|
|
|
|
|
≤ 35 g/L |
28 (23,7) |
11
(39,3) |
17 (60,7) |
0,321 |
|
> 35 g/L |
90 (76,3) |
42 (46,7) |
48 (53,3) |
|
|
Índice
neutrófilo-linfocito |
|
|
|
|
|
≤ 3 |
81 (68,6) |
40 (49,4) |
41 (50,6) |
0,106 |
|
> 3 |
37 (31,4) |
13
(35,1) |
24 (64,9) |
|
|
Índice
plaqueta-linfocito |
|
|
|
|
|
≤ 200 |
81 (68,6) |
43
(53,1) |
38 (46,9) |
0,007 |
|
> 200 |
37 (31,4) |
10 (27,0) |
27 (73,0) |
|
ECOG: escala de la Eastern Cooperative Oncology Group, por su sigla en
inglés; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; x²: chi cuadrado; IPA:
índice de paquete de cigarrillos anual.
Fueron más frecuentes los pacientes con tumores clasificados como T4,
con mayor compromiso de la cabeza pancreática, moderadamente diferenciados, con
ganglios regionales positivos y con enfermedad metastásica al diagnóstico. Solo
el 38,1% de los pacientes presentaron valores de antígeno carbohidrato 19-9 (CA
19,9) por encima de 20 veces el límite superior normal. La mayoría de los
pacientes recibieron dosis inferiores al 75% de lo planificado en la
quimioterapia, sin embargo, el 77,1% recibió seis o más dosis de Nimotuzumab.
Las variables relacionadas con peor respuesta y significación estadística
fueron los tumores clasificados como T4, en cuerpo-cola pancreático, con
enfermedad metastásica y haber recibido menos dosis de quimioterapia y
Nimotuzumab (Tabla 2).
Tabla 2. Respuesta al tratamiento según variables
relacionadas con el tumor y tratamiento (n=118).
|
Característica |
n (%) |
Índice de Control de la Enfermedad (ICE) RC + RP + EE (%) |
Progresión (%) |
x² |
|
Tumor (T) |
|
|
|
|
|
T2-T3 |
57 (48,3) |
31
(54,4) |
26 (45,6) |
0,035 |
|
T4 |
61 (51,7) |
22 (36,1) |
39 (63,9) |
|
|
Ganglios
regionales (N) |
|
|
|
|
|
Negativos |
29 (24,6) |
14 (48,3) |
15 (51,7) |
0,418 |
|
Positivos |
89 (75,4) |
39
(43,8) |
50 (56,2) |
|
|
Metástasis (M) |
|
|
|
|
|
No |
51(43,2) |
35
(68,6) |
16 (31,4) |
0,001 |
|
Sí |
67(56,8) |
18 (26,9) |
49 (73,1) |
|
|
Localización
predominante del tumor primario en el páncreas |
|
|
|
|
|
Cabeza |
82 (69,5) |
43 (52,4) |
39 (47,6) |
0,001 |
|
Cuerpo o cola |
36 (30,5) |
10
(27,8) |
26 (72,2) |
|
|
Extensión de
la enfermedad al diagnóstico |
|
|
|
|
|
LA |
51 (43,2) |
35
(68,6) |
16 (31,4) |
0,001 |
|
Metastásico |
37 (31,4) |
9 (24,3) |
28 (75,7) |
|
|
LA y
metastásico |
30 (25,4) |
9 (30,0) |
21(70,0) |
|
|
Grado de diferenciación |
|
|
|
|
|
BD |
20 (16,9) |
12
(60,0) |
8 (40,0) |
0,073 |
|
MD |
75 (63,6) |
35 (46,7) |
40 (53,3) |
|
|
PD |
23 (19,5) |
6 (26,1)
|
17 (73,9) |
|
|
Marcador
tumoral CA 19,9 (rango: hasta 37 U/L) |
|
|
|
|
|
Hasta 740 U/L (20 x LSN) |
73 (61,9) |
38
(52,1) |
35 (47,9) |
0,544 |
|
> 740 U/L |
45 (38,1) |
15 (33,3) |
30 (66,7) |
|
|
Número de
ciclos de quimioterapia |
|
|
|
|
|
< 6 |
66 (55,9) |
22 (33,3) |
44 (66,7) |
0,004 |
|
≥ 6 |
52 (44,1) |
31
(59,6) |
21 (40,4) |
|
|
Número de
dosis de Nimotuzumab |
|
|
|
|
|
< 6 |
27 (22,9) |
6 (22,2) |
21 (77,8) |
0,006 |
|
≥ 6 |
91 (77,1) |
47 (51,6) |
44 (48,4) |
|
BD: bien diferenciado; MD: moderadamente diferenciado; PD: poco
diferenciado; CA 19,9: antígeno carbohidratado 19-9; RC: respuesta completa;
RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; LA: localmente avanzado o
irresecable; LSN: límite superior normal; x²: chi cuadrado.
La
mediana de supervivencia fue de 13,8 meses (IC95%:11,7-15,8). La Tabla 3 muestra una mayor SV y
estadísticamente significativa para aquellos pacientes sin antecedentes
tabáquicos, con índice de masa corporal normal o sobrepeso, niveles de albúmina
sérica normales e índice plaquetas-linfocitos por debajo de 200.
Tabla 3. Supervivencia según variables relacionadas
con el paciente (n=118).
|
Característica |
n |
Mediana de SV (meses) |
(IC95%) |
p |
|
Edad |
|
|
|
|
|
≤ 60 años |
69 |
14,7 |
12,9-16,6 |
0,109 |
|
> 60 años |
49 |
12,0 |
8,1-15,8 |
|
|
Sexo |
|
|
|
|
|
Masculino |
72 |
12,0 |
8,0-16,0 |
0,744 |
|
Femenino |
46 |
14,5 |
13,0-16,0 |
|
|
Color de la
piel |
|
|
|
|
|
Blanca |
71 |
14,6 |
11,0-18,2 |
0,278 |
|
No Blanca |
47 |
12,5 |
8,4-16,5 |
|
|
Hábito
tabáquico (IPA>300) |
|
|
|
|
|
No |
39 |
16,7 |
14,1-19,3 |
0,022 |
|
Sí |
79 |
11,4 |
9,4-13,5 |
|
|
Escala ECOG |
|
|
|
|
|
0 |
33 |
14,7 |
10,1-19,4 |
0,149 |
|
1 |
68 |
13,0 |
9,1-16,8 |
|
|
2 |
17 |
14,5 |
2,5-26,5 |
|
|
Índice de masa
corporal |
|
|
|
|
|
≤18,5 kg/m² |
15 |
6,3 |
4,3-8,4 |
0,001 |
|
18,5-24,9
kg/m² |
66 |
14,6 |
13,1-16,1 |
|
|
>25 kg/m² |
37 |
16,6 |
11,2-22,0 |
|
|
Albúmina sérica |
|
|
|
|
|
≤ 35 g/L |
28 |
8,9 |
4,6-13,2 |
0,001 |
|
> 35 g/L |
90 |
15,5 |
13,5-17,5 |
|
|
Índice neutrófilo-linfocito |
|
|
|
|
|
≤ 3 |
81 |
14,6 |
10,8-18,3 |
0,097 |
|
> 3 |
37 |
12,5 |
8,8-16,2 |
|
|
Índice plaqueta-linfocito |
|
|
|
|
|
≤ 200 |
81 |
14,6 |
12,1-17,1 |
0,003 |
|
> 200 |
37 |
10,9 |
7,6-14,3 |
|
ECOG: escala de la Eastern Cooperative Oncology Group; SV: supervivencia; IPA: índice de paquete de
cigarrillos anual.
Los pacientes con tumores T2-T3, localizados predominantemente en cabeza
pancreática, localmente avanzados y que recibieron más dosis de quimioterapia y
Nimotuzumab tienen mayores probabilidades de SV y son
estadísticamente significativos (p<0,05) (Tabla 4). Los pacientes que alcanzaron control de la enfermedad, tuvieron 2,5
veces mayor probabilidad de sobrevivir que aquellos que no lo alcanzaron. De
igual forma, aquellos que obtuvieron una respuesta parcial alcanzaron una
mediana de SV de 27,9 meses (IC95%:19,4-36,4). En 42 pacientes (35,6%) se pudo
realizar una segunda línea de quimioterapia, donde el 73,8% (31 pacientes)
utilizaron esquemas basados en fluoropirimidinas. En su conjunto, los que
pudieron realizarse segundas líneas obtuvieron mediana de SV de 17,4 meses
(IC95%:13,5-21,4) frente a 11,7 meses (IC95%: 9,3-14,1). Las metástasis en
hígado y la carcinosis peritoneal, como únicos sitios metastásicos ocurrieron
en 71,6% (48/67) y 14,9% (10/67) de los pacientes, respectivamente.
Tabla 4. Supervivencia según variables
relacionadas con el tumor y tratamiento (n=118).
|
Característica |
n |
Mediana de SV (meses) |
(IC95%) |
p |
|
Tumor (T) |
|
|
|
|
|
T2-T3 |
57 |
15,7 |
13,2-18,3 |
0,042* |
|
T4 |
61 |
11,4 |
8,4-14,4 |
|
|
Ganglios Regionales (N) |
|
|
|
|
|
Negativos |
29 |
16,6 |
11,8-21,4 |
0,155 |
|
Positivos |
89 |
12,5 |
9,1-15,9 |
|
|
Metástasis (M) |
|
|
|
|
|
No |
51 |
18,2 |
13,7-22,6 |
0,001 |
|
Sí |
67 |
10,2 |
6,7-13,7 |
|
|
Localización predominante del tumor primario en el páncreas |
|
|
|
|
|
Cabeza |
82 |
14,7 |
13,0-16,5 |
0,006 |
|
Cuerpo o cola |
36 |
10,0 |
6,5-13,5 |
|
|
Extensión de la enfermedad al diagnóstico |
|
|
|
|
|
LA |
54 |
18,2 |
13,7-22,6 |
0,001 |
|
Metastásico |
34 |
10,6 |
5,8-15,3 |
|
|
LA y Metastásico |
30 |
9,6 |
6,3-12,9 |
|
|
Grado de diferenciación |
|
|
|
|
|
BD |
20 |
13,8 |
12,3-15,2 |
0,513 |
|
MD |
75 |
14,6 |
10,9-18,3 |
|
|
PD |
23 |
12,0 |
5,2-18,9 |
|
|
Marcador Tumoral CA 19,9 (rango: hasta 37 U/L) |
|
|
|
|
|
Hasta 740 U/L (20 x LSN) |
73 |
14,5 |
12,2-16,8 |
0,202 |
|
> 740 U/L |
45 |
12,0 |
7,9-16,2 |
|
|
Número de ciclos de quimioterapia |
|
|
|
|
|
< 6 |
66 |
10,0 |
7,1 ; 13,0 |
0,005 |
|
≥ 6 |
52 |
15,5 |
13,0 ; 18,0 |
|
|
Número de dosis de Nimotuzumab |
|
|
|
|
|
< 6 |
27 |
6,5 |
6,2-6,7 |
0,001 |
|
≥ 6 |
91 |
15,5 |
14,2-16,8 |
|
SV: supervivencia; LA: localmente avanzado o irresecable; LSN: límite
superior normal; BD: bien diferenciado; MD: moderadamente diferenciado; PD: poco
diferenciado; CA 19,9: antígeno carbohidratado 19-9; Test de Breslow.
Las toxicidades más frecuentes observadas en la serie fueron:
neuropatías, neutropenia, trombopenia, diarreas, anorexia y anemia. De las
toxicidades clasificadas como grado 3-4, se reportaron 51 y estas ocurrieron en
27 pacientes (22,9%). Los eventos adversos grado 3-4 observados más
frecuentemente fueron: neuropatía (14,4%), neutropenia (10,2%) y trombopenia
(9,3%) (Fig. 1).
Fig. 1. Toxicidades clasificadas por NCI-CTC-AE (National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events, por sus siglas en inglés), n=118.
Discusión
La serie
de pacientes presentada en este estudio se corresponde con la presentación
habitual de los pacientes con CP avanzado, que son candidatos a recibir algún
tratamiento con quimioterapia, y coincide con lo reportado por otros autores
donde existe un predominio del sexo masculino, presentación en la sexta década
de la vida, tumor primario predominantemente localizado en la cabeza y con ECOG
entre 0 y 1.(3,4)
La
quimioterapia se ha consolidado como tratamiento de referencia en pacientes con
CP avanzado y consigue un modesto beneficio tanto en SV, supervivencia libre de
progresion (SLP), como en control sintomático cuando se compara con el mejor tratamiento
de soporte.(9) La gemcitabina
ha demostrado actividad en pacientes con CP y es un agente paliativo útil, ya
sea en monoterapia o combinado con otros fármacos como el oxaliplatino,
incrementando la SV a 9 meses.(9,10) Otros
esquemas de quimioterapia como el Nab-paclitaxel o la combinación de
fluouracilo con oxaliplatino (FOLFIRINOX) obtienen SV entre 9 y 11 meses y son considerados tratamientos estándares para
pacientes con CP avanzado, pero su efectividad se limita fundamentalmente a
pacientes con excelente
estado general (ECOG 0) y en casos muy selectivos con ECOG 1.(9)
En el 2012, se protocoliza el tratamiento sistémico de pacientes con CP
avanzado para recibir esquema de quimioterapia con GEMOX, con estado general
bueno, fundamentalmente aquellos clasificados como ECOG 0-1 y casos
seleccionados de ECOG 2, dada la evidencia aportada por el estudio de meta
análisis de Hu, et al.(11) Un estudio publicado hace
pocos años, compara los costos de los tratamientos en relación con la eficacia
obtenida entre los diferentes esquemas utilizados como primera línea en la
enfermedad avanzada; este estudio posiciona muy favorablemente el esquema
GEMOX, basado en diferentes factores (edad, estado
general, enfermedades asociadas y carga tumoral) para obtener una terapia
realmente personalizada.(12)
El sistema EGF-EGFR es muy
atractivo como blanco para la terapia tumoral y varios ensayos clínicos
han sugerido que una terapia enfocada hacia el EGFR, puede mejorar la actividad
antitumoral de la quimioterapia en el tratamiento de carcinoma pancreático.(13)
El Nimotuzumab
es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra el
dominio extracelular del EGFR que bloquea la unión a sus ligandos. Posee
propiedades farmacodinámicas únicas que permiten tratar a pacientes durante
períodos prolongados con muy baja toxicidad. Recientemente, se han reportado
posibles nuevos mecanismos de acción que involucran la activación de la
respuesta inmune innata y adaptativa.(13)
El Grupo Cooperativo Germánico dirigido por Strumberg, publicó los
primeros resultados de seguridad y eficacia de Nimotuzumab en CP avanzado.(14) Posteriormente, en un ensayo fase IIb, el
grupo experimental que recibió gemcitabina más Nimotuzumab obtuvo una tasa de
control de la enfermedad y mediana de SV de 63,4% y 8,6 meses, respectivamente.
En pacientes con tumores KRAS (gen Kirsten rat sarcoma viral oncogene, por su
siglas en inglés) de tipo salvaje se ha alcanzado una SV de 11,6 meses.(7) Este beneficio en
supervivencia, observado en pacientes tratados con Nimotuzumab se compara muy
favorablemente con el régimen FOLFIRINOX, solo apropiado para pacientes más
jóvenes, con buen estado general o con régimen gemcitabina más nab-paclitaxel.(9) Los favorables resultados
de combinar Nimotuzumab con gemcitabina fueron reproducidos en un pequeño
estudio observacional realizado por Su et al. donde obtienen una tasa de
control de la enfermedad de 55,6%, con mediana de SV de 9,3 meses (IC95%
5,5-13,1) y tasa de SV a un año de 38,9%.(8)
Tanto
la gemcitabina como el oxaliplatino ayudan a las células tumorales a expresar
patrones moleculares asociados al daño (DAMP,
por sus siglas en inglés) que interactúan con el sistema inmunológico e inducen
inmunogenicidad.(15,16) La
combinación de gemcitabina con la quimioterapia inhibe la señalización de
Factor de Crecimiento transformante ß (TGFb) y bloquea el punto de control de
chequeo inmunológico, restaurando eficazmente la inmunidad antitumoral que
resulta en un beneficio significativo de supervivencia. La administración de gemcitabina
a largo plazo conduce a una reprogramación extensa del microambiente tumoral,
particularmente con respecto a la inmunogenicidad del tumor.(15) A diferencia
de los agentes antineoplásicos convencionales que son inmunosupresores, el
oxaliplatino tiene la capacidad de estimular efectos inmunológicos en respuesta
a la presentación de DAMP provocados por la muerte celular. Sin embargo, los
efectos del tratamiento con oxaliplatino sobre las respuestas inmunitarias
sistémicas siguen siendo en gran parte desconocidos, y a pesar de inducir
muerte celular inmunogénica, no provoca respuesta inflamatoria en el tracto
gastrointestinal.(16) Una posible explicación del
incremento de SV en el presente estudio (4-5 meses) en comparación con los de
referencia, pudiera estar en la sinergia de acción inmunológica y antitumoral
de los fármacos contenidos en el esquema GEMOX con el Nimotuzumab, teniendo en
cuenta que los efectos de este sobre las células NK inducen maduración de
células dendríticas y células T CD8+. Además, es capaz de restaurar la
expresión de HLA-1 en las células tumorales, revirtiendo un mecanismo de
inmunoescape que puede beneficiar a los tumores.(14) Estas
propiedades, junto con su bajo perfil de toxicidad, permiten la estimulación a
largo plazo de una respuesta inmunitaria eficaz en los pacientes tratados, y
por tanto, pueden incrementar las posibilidades de tratamiento con segundas
líneas de quimioterapia.
Otros estudios
clínicos utilizando el mismo blanco terapéutico han fallado en obtener beneficios
terapéuticos. Un gran ensayo cooperativo (S0205), reclutó 745 pacientes con CP
avanzado o metastásico los que fueron asignados al azar para recibir
gemcitabina sola o gemcitabina más cetuximab. No se observaron diferencias
significativas entre los dos brazos del estudio con respecto a la mediana de SV
(6,3 meses para el brazo experimental frente a 5,9 meses en el brazo de solo
gemcitabina).(17) Por último, erlotinib, un inhibidor de la
tirosina quinasa dirigido al EGF-R, también fue aprobado en el escenario antes
mencionado por obtener un control de la enfermedad de 55,0% y una tasa de SV al
año de 28,5% (IC95%: 24,0%-33,4%), pero rara vez es utilizado
debido al beneficio marginal de solo 0,4 meses.(18)
Nuestros
resultados demostraron que el mayor número de dosis de Nimotuzumab se asoció a
una mayor probabilidad de respuesta objetiva y supervivencia
(p=0,001). La adición de Nimotuzumab a la quimioterapia no incrementa la toxicidad
y el esquema y pauta de administración es muy bien tolerado. Las toxicidades
reportadas y el por ciento de eventos adversos clasificados como grado 3-4 no
constituyeron motivo para suspensión o abandono del tratamiento y fueron
mayores que los reportados por otros estudios clínicos de combinación de
Nimotuzumab con quimioterapia, aunque con un costo directo mucho menor.(7,8) Se parece más al espectro
de eventos adversos de los estudios iniciales con el esquema GEMOX descritos
por Louvet et al.(10) pero muy
inferior a los reportados en otros estudios con esquemas considerados como
estándar terapéutico a nivel mundial.(3,9,19)
En el presente estudio, de los índices
evaluados, solo un alto valor del índice plaqueta-linfocito se asoció con un
pronóstico desfavorable (progresión de la enfermedad y SV más corta)
(p<0.01). Similar resultado fue obtenido en un artículo de meta análisis por
Zhou et al. quienes plantean que independientemente de que el mecanismo
subyacente del valor pronóstico de este índice en el CP sigue sin estar claro,
las plaquetas pueden promover el crecimiento tumoral, angiogénesis, metástasis
y trombosis asociada al cáncer.(20) Otro marcador circulante de respuesta inflamatoria que habitualmente se
asocia significativamente a peor SV es el índice neutrófilo-linfocito, sin
embargo, en la serie hubo proporcionalmente un por ciento mayor de pacientes
con enfermedad solo localmente avanzada, en comparación con otros estudios en
que predominan los enfermos solo metastásicos, que es donde tiene mayor
utilidad como marcador.(21)
No existe un claro consenso
en el estado del arte si la sobre-expresión del EGF-R y la mutación del KRAS constituyen marcadores predictivos
de respuesta clínica para las terapias anti-EGFR en el CP localmente avanzado o
metastásico, por lo que se hace necesario ulteriores estudios que incluyan KRAS (no disponible hasta el momento de
la publicación por parte del grupo) y de otros biomarcadores que emergen de la
investigación en este campo, con un número mayor de pacientes, que permita una
valoración más certera de un marcador predictivo de respuesta, así como tratar
de identificar qué patrón molecular se desarrolla en los pacientes cuando
ocurre resistencia a esta terapia.(14)
Comentarios finales
A pesar de las limitaciones
inherentes de cualquier estudio monocéntrico y retrospectivo, el Nimotuzumab en
dosis de 200 mg, administrado por vía intravenosa, combinado con quimioterapia
con esquema GEMOX, en CP avanzado, resultó seguro y bien tolerado. Las
respuestas alcanzadas demuestran que se pueden obtener resultados similares, e
incluso superiores a los publicados por otros investigadores en términos de
supervivencia, efectos adversos y con pautas de administración más racionales,
con una disminución de los costos para los sistemas sanitarios públicos. Los
resultados presentados en este estudio abren nuevas perspectivas para la
realización de estudios futuros de combinación de Nimotuzumab con terapias
existentes, en esta y otras localizaciones de cáncer, así como estudios
moleculares y económicos que avalen la utilización de este producto como parte
de la estrategia terapéutica en la atención de pacientes con cáncer avanzado.
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Conflicto de Intereses
Los autores no declaran conflictos
de intereses.
Roles de autoría
Mayté Lima-Pérez participó
en la conceptualización, análisis formal, metodología, administración del
proyecto, supervisión clínica, visualización, redacción, borrador original,
revisión y edición.
Jorge Luis Soriano-García
participó en la conceptualización, análisis formal, metodología, administración
del proyecto, supervisión clínica, visualización, redacción, borrador original,
revisión y edición.
Masiel González-Meisozo
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y edición.
Raidel Rodríguez-Barrios
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y
edición.
Yenisleidy Vals-Machado
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y
edición.
Carlos Domínguez-Álvarez
participó en la supervisión patológica, redacción, redacción, revisión y
edición.
Dunia Morales-Morgado
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y
edición.
Vilma Fleites-Calvo
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y
edición.
Iván Ramón-Concepción
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y
edición.
Noyde Batista-Albuerne
participó en la curación de datos, investigación, redacción, revisión y
edición.
*
Especialista de Segundo Grado en Oncología. Profesor e Investigador Auxiliar.
Máster en Oncología Digestiva. Jefe de hospitalización del Servicio de
Oncología y coordinadora de la Unidad Funcional de Tumores Digestivos del
Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.