Artículo Original
Evaluación de la calidad de vida
de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con la vacuna
CIMAvaxEGF®
Evaluation of
quality of life in patients with non-small cell lung cancer treated with
CIMAvaxEGF® vaccine
Carmen Viada-González1* ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1604-3545
Geidy Lorenzo-Monteagudo1 ORCID:
http://orcid.org/0000-0002-5959-5665
Mayra
Ramos-Suzarte1 ORCID:
http://orcid.org/0000-0002-9058-3224
Mabel
Álvarez-Cardona1 ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4136-9499
Aliuska
Frías-Blanco1 ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4135-0598
Elia Neninger-Vinagera2 ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0923-1273
Pedro Camilo-Rodríguez1 ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4937-4834
Tania Crombet-Ramos1 ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3103-6925
1
Centro de Inmunología Molecular, La Habana, Cuba.
2
Hospital Hermanos Ameijeiras, La Habana, Cuba.
Autor para correspondencia: carmen@cim.sld.cu
RESUMEN
Este
reporte corresponde al análisis de la calidad de vida de los pacientes que se
incluyeron en el ensayo clínico fase III de evaluación de la vacuna CIMAvaxEGF®
en cáncer de pulmón de células no pequeñas. La calidad de vida se evaluó
empleando los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y QLQ-C13, al inicio y cada 3 meses hasta el fallecimiento del paciente a
criterio del investigador. Para
comparar las medianas entre los dos grupos se utilizó la prueba no paramétrica
de Mann-Whitney. Las comparaciones entre el nivel basal y los diferentes
tiempos de seguimiento se realizaron a través de la prueba no paramétrica de
Wilcoxon. El cuestionario QLQ-C30 evidenció un beneficio en cuanto a calidad de
vida para el grupo vacunado con la vacuna CIMAvaxEGF® en las escalas funcionales
(global, rol y social), en las escalas de síntomas de la enfermedad y del
tratamiento (dolor) se observó que mejora la calidad de los mismos a favor de
los pacientes tratados con la vacuna CIMAvaxEGF®. El cuestionario QLQ-C13,
también evidenció ventajas para el grupo vacunado desde el punto de vista de
beneficio clínico en los síntomas (disnea, disfagia, alopecia y dolor en el
pecho). Se señala como significativo que disminuye la hemoptisis y la tos en el
grupo vacunado, observándose un empeoramiento en el grupo control.
Palabras clave: calidad de vida; cáncer de pulmón de células
no pequeñas; vacunas contra el cáncer; encuestas y cuestionarios; ensayos
clínicos.
ABSTRACT
This report corresponds to quality of life analysis of
patient with non-small cell lung cancer included in the phase III clinical
trials Evaluation of CIMAvaxEGF® vaccine in lung cancer. The quality of
life was evaluate using the EORTC questionnaires QLQ-C30 y QLQ-C13, at the
beginning and every 3 months. To compare the median between two groups the
Mann-Whitney non-parametric test was used. To compare the baseline and
different follows times the Wilcoxon non-parametric test was used. The QLQ-C30
questionnaire showed a benefit in terms of the quality of life for the CIMAvaxEGF® vaccine group on the functional scores (global, role and social) and
symptoms of the disease (pain). The QLQ-LC13 questionnaire showed a benefit in terms of the quality of
life for the CIMAvaxEGF® vaccine group on the symptoms scores (dyspnea,
dysphagia, alopecia and chest pain). It is noted as significant that the
hemoptysis decreases in the group vaccinated as well as the dysphagia, the
cough and the dyspnea observing a worsening in the control group.
Keywords: quality of life; non-small
cell lung cancer; cancer vaccines; surveys and questionnaires; clinical trials.
Recibido: 26 de mayo del 2020
Aceptado: 2 de marzo del 2021
Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS) definió
el concepto de calidad de vida (CV) desde el año 1948 como el bienestar físico,
mental y social y la ausencia de enfermedad. Luego evolucionó su definición a
partir de una serie de cuestionarios, con sus dominios de funcionalidad y de
síntomas, que permiten medir la percepción del individuo basado en sus
experiencias y sus expectativas personales.(1)
La CV de los pacientes, se ha convertido en un tema
de interés en la actualidad, no solo por la implicación que tiene en el propio paciente, sino por su efecto en la familia y su entorno. Anteriormente, la evaluación
de los tratamientos para el cáncer se había dirigido a medidas desde la parte
biológica, la enfermedad o la supervivencia. A partir de la década de los 90,
aumentó el interés por evaluar más profundamente otras dimensiones importantes
del paciente y la relación directa sobre la percepción de la CV, con el fin de
proporcionar mejor cuidado.(1)
En la actualidad uno de los instrumentos utilizados
para medir dicha percepción es el desarrollado por la “European organization
for reseach and treatment of cancer quality life” (EORTC, por sus siglas en
inglés). Esta organización es un organismo internacional en el que participan
investigadores de diferentes países que trabajan en el área del cáncer y hacen
un especial énfasis en aspectos relacionados con la CV de los pacientes que
padecen esta patología.(2)
La vacuna CIMAvaxEGF®
contiene el factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (EGF-hr), el
cual se obtiene a partir de células de la levadura Saccharomyses cerevisiae y se acopla a la proteína transportadora
P64k de Neisseria meningitidis (de
naturaleza recombinante), producida a partir de células de Escherichia coli y adyuvada en Montanide ISA 51 VG.(3)
Esta
vacuna terapéutica es inmunogénica, por lo que reduce las concentraciones del
factor de crecimiento epidérmico (EGF) en sangre, inhibe la fosforilación del
receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), detiene el ciclo celular
de las células tumorales que lo sobreexpresan y ocurre la apoptosis y la
inhibición de la angiogénesis, que provocan la destrucción del tumor o,
simplemente, la detención de su crecimiento.(4)
Su
desarrollo clínico comenzó en el año 1995 hasta lograr el registro por el
Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos
(CECMED) en el 2008. Se han realizado cinco ensayos clínicos fase I/II en Cuba,
dos ensayos clínicos fase II (uno en Cuba y otro en Canadá/Inglaterra), dos
fase III y dos fase IV (ambos en Cuba), este último en la Atención Primaria de
Salud. Forma parte del cuadro básico de medicamentos cubano desde el año 2014 y
desde el 2015, se comercializa como parte de la terapéutica oncológica de
segunda línea para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas
en estadios avanzados.(3,5)
El objetivo de
este trabajo es evaluar la CV de los pacientes incluidos en el "Ensayo
Clínico Fase III: evaluación de sobrevida de pacientes con tumores avanzados de
pulmón de células no pequeñas tratados con la vacuna EGF en comparación con el
tratamiento de soporte convencional". Registro público de ensayos clínicos
RPCEC00000161.
Materiales y Métodos
Este es un ensayo clínico fase III, abierto, aleatorizado y con dos
grupos. Cada paciente incluido en el ensayo clínico se
asignó de forma aleatoria, en una relación (2 vacuna: 1 control). El grupo
vacunado (GV) recibió CIMAvaxEGF®, las primeras cuatro dosis cada 14 días (período
de inducción) y luego re-inmunizaciones mensuales hasta que las condiciones del
paciente lo permitieran (período de mantenimiento). El grupo control (GC)
recibió el mejor tratamiento de soporte disponible para la enfermedad y estadio
de los pacientes (al igual que el GV).(6)
Entre
el 5 de julio de 2006 y el 3 de julio de 2012 se incluyeron 405 pacientes. La
población por intención de tratar (ITT) estuvo conformada por un total de 270
pacientes en el grupo tratado y 135 en el GC. Las instituciones participantes
fueron: Antonio Luaces Iraola (10), Benéfico Jurídico (31), Camilo Cienfuegos
(21), Celestino Hernández Robau (12), Centro de Investigación Médico Quirúrgico
(4), Carlos Manuel de Céspedes (15), Celia Sánchez (7), Ernesto Guevara de la
Serna (9), Gustavo Aldereguía (5), Hermanos Ameijeiras (52), III Congreso (29),
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (4), Juan Bruno Zayas (11),
José Ramón López Tabranes (32), Manuel Ascunce Domenech (44), María Curie (10),
Salvador Allende (29), Saturnino Lora (28) y Vladimir Ilich Lenin (52).
La CV
se evaluó empleando el cuestionario general para cáncer (EORTC QLQ-C30) y el
cuestionario específico para cáncer de pulmón (QLQ-LC13) versión 3.0,
instrumentos validados y ampliamente usados internacionalmente en ensayos
clínicos prospectivos, los cuales fueron aprobados para su uso en este ensayo
clínico por la EORTC.(7,8,9)
Según
el protocolo clínico aprobado esta encuesta se realizaría antes
del inicio del tratamiento y cada 3 meses hasta el fallecimiento del paciente a
criterio del investigador. Teniendo
en cuenta la supervivencia alcanzada en el ensayo y el tiempo de deterioro de
la salud característica de los pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas en estadio IIIb o IV, se consideró pertinente realizar los análisis
para los datos obtenidos hasta los 6 meses de seguimiento. Se analizaron las
encuestas de CV realizadas a los pacientes en los tiempos 0, 3 y 6 meses. La
decisión de no continuar después del sexto mes se debió a que la hipótesis del
estudio establecía una diferencia entre los estratos desde 5 a 8 meses. Por tal
motivo consideramos que, al menos, hasta el sexto mes mantendríamos un nivel de
permanencia aceptable del paciente en el estudio clínico, en ambos grupos de
tratamiento.
El
cuestionario EORTC QLQ-C30 consta de 30 preguntas que incorpora una escala
global de salud/CV, cinco escalas funcionales (físico, rol, cognitivo,
emocional y social) y tres escalas de síntomas (fatiga, dolor y
náuseas-vómitos). También el cuestionario evalúa preguntas individuales de
distintos síntomas de la enfermedad y del tratamiento (disnea, insomnio,
pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea e impacto financiero).(7,9,10)
Por su
parte, el cuestionario EORTC QLQ-LC13 consta de 13 preguntas, es un módulo
específico para cáncer de pulmón y comprende una escala de evaluación de
síntomas que incluye: disnea, tos, hemoptisis, dolor de boca, disfagia,
neuropatía periférica, alopecia, dolor en el pecho, dolor de brazo u hombro y
dolor en otras partes.(8)
Ambos
cuestionarios se encuentran validados para ser aplicados en más de 80 idiomas
incluyendo el español.
Las
respuestas fueron transformadas a una escala de 0-100, donde un alto valor se
corresponde con una mejor CV en las escalas funcionales y un bajo valor en los
síntomas, con un alto nivel de mejoría de síntomas.
Para el
análisis de los síntomas se debe señalar que una disminución de los valores
representa una mejoría para el paciente.
Ética
Este
protocolo se diseñó y se ejecutó según los principios éticos para la
investigación médica con sujetos humanos, establecidos en la actualización de
la Declaración de Helsinki en la Asamblea General de la Asociación Médica
Mundial, Edimburgo, Escocia, octubre 2000. Este protocolo y sus modificaciones
fueron aprobados antes de su aplicación por el comité de ética para la
investigación clínica de cada institución y autorizados por el CECMED.
Se
obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes previo a
su inclusión en la investigación, con un testigo, preferentemente familiar. Se
mantiene la confidencialidad de los datos primarios de los pacientes porque no
serán publicados sus nombres, ni sus iniciales, ni los números de registro
hospitalario.
Estadísticas
Se
realizó un análisis transversal para comparar los valores medios de cada escala
evaluada para ambos grupos. Se realizó, además, un análisis longitudinal de las
medias de los cambios en cada tiempo evaluado con respecto al nivel basal.
Los
análisis fueron realizados teniendo en cuenta los lineamientos de la EORTC
en la población por intención de tratar.(1)
Para
comparar las puntuaciones medianas entre los dos grupos de tratamiento se
utilizó la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para muestras
independientes. Las comparaciones entre el nivel basal y los diferentes tiempos
de seguimiento se realizaron a través de la prueba no paramétrica de rangos de
signos de Wilcoxon para muestras relacionadas. Se consideró un nivel de
significación estadística de α=0.05. Se utilizó para el manejo de los datos el
EpiData Versión 3.1 y para el análisis estadístico el IBM SPSS Statistics
Versión 25.
Resultados y Discusión
Características
de los pacientes
El
completamiento de los cuestionarios al nivel basal fue del 62% (169/270) para
el GV y 55% (77/135) para el GC. El cumplimiento del completamiento de los
cuestionarios varió de 62 a 59 % para el GV y de 55 a 30% para el GC a través
del tiempo (Fig. 1), lo cual resultó similar que en estudios realizados por
otros autores.(11,12,13,14)
Fig. 1. Diagrama CONSORT.
Las
características demográficas y clínicas basales de los pacientes fueron
similares en ambos grupos (Tabla 1), lo que se corresponde con otros estudios
realizados.(11,12,13) La mediana de supervivencia en el ensayo para
el caso de los pacientes que recibieron la vacuna fue de 10,83 meses (95% IC:
8,95–12,71) y 8,86 meses (95% IC: 6,69–11,03) para los controles (datos no
mostrados). Dichos resultados son similares a los reportados por otros autores.(14,15,16)
Tabla 1. Características
demográficas y de la enfermedad de base.
|
|
Grupo Vacuna (n =270) |
Grupo Control (n =135) |
|
Sexo |
|
|
|
Masculino
|
178 (65,9%) |
86 (63,7%) |
|
Femenino |
92 (34,1%) |
49 (36,3%) |
|
Origen Étnico |
|
|
|
Caucásico
|
182 (67,4%) |
90 (66,7%) |
|
Africano |
45 (16,7%) |
22 (16,3%) |
|
Otros |
43 (15,9%) |
23 (17,0%) |
|
Historia de tabaquismo |
|
|
|
Fumador |
91 (33,7%) |
41 (30,4%) |
|
Exfumador
|
140 (51,9%) |
71 (52,6%) |
|
No
fumador |
39 (14,4%) |
23 (17,0%) |
|
Estado General (ECOG) |
|
|
|
0 |
101 (37,4%) |
46 (34,0%) |
|
1 |
148 (54,8%) |
73 (54,1%) |
|
2 |
17 (7,0%) |
12 (8,9%) |
|
ND |
4 (1,4%) |
4 (3,0%) |
|
Etapa de la enfermedad |
|
|
|
IIIB |
169 (62,3%) |
88 (65,2%) |
|
IV |
98 (36,3%) |
36 (26,6%) |
|
ND |
3 (1,1%) |
11 (8,1%) |
|
Tipo histológico |
|
|
|
Adenocarcinoma |
92 (34,1%) |
46 (34,0%) |
|
Carcinoma
de células escamosas |
142 (52,6%) |
73 (54,0%) |
|
NE |
36 (13,3) |
16 (11,9%) |
|
Respuesta al tratamiento de primera línea |
|
|
|
Respuesta
Completa |
28 (10,4%) |
10 (7,4%) |
|
Respuesta
Parcial |
111 (41,1%) |
54 (40,0%) |
|
Enfermedad Estable |
116 (43,0%) |
65 (48,1%) |
|
Enfermedad en Progresión |
15 (5,6%) |
6 (4,4%) |
|
ND:
no disponible. NE:
no especificado. Cuestionario
QLQ-Q30 |
|
|
Escalas
funcionales
En la CV General (global), los
valores medios al nivel basal y final (sexto mes) fueron equivalentes entre
ambos grupos. No se observaron diferencias significativas. Estos resultados son
comparables a los mostrados en la tabla de valores de referencia internacionales
de la EORTC para el cuestionario QLQ-C30 para pacientes de ambos sexos, con
cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIb o IV, donde la media
de los valores basales es 54,7 con una desviación estándar (DE) de 23,8.(1)
Sin embargo, la tendencia a la
mejoría de la CV global fue a favor del GV en comparación con el GC;
representado por niveles superiores a 54,7 según los valores considerados como
óptimos para la EORTC.(7)
En todos los momentos de evaluación en
comparación con el nivel basal, los valores para la CV global fueron superiores
para los pacientes tratados con CIMAvaxEGF® con respecto a los controles (Fig.
2A).
Particularmente en el tercer mes el GV
presentó valores estadísticamente superiores al GC (p=0,014), con un incremento
absoluto significativo de 3 puntos al comparar los valores medios con respecto
al nivel basal (p=0,035), Tabla 2.
Un hallazgo interesante es la
correspondencia para el GV con el incremento de los títulos de anticuerpos
contra el EGF en el tercer mes (datos presentados en el informe final), lo cual
no ocurre en el GC.
Cuando se analiza cada grupo en el
tiempo, se observa que globalmente los pacientes del GV tienen una mejoría
significativa (al comparar con el tiempo cero) en ambos meses: 3 (p=0,035) y 6
meses (p=0,017); no siendo así para el GC, en el cual no hay cambio durante los
6 meses evaluados (Fig. 2A).
Para el
funcionamiento físico, se observaron altos valores medios que oscilaron entre
75,1 y 81,2 para el grupo tratado y 73,5 y 79,5 para los controles, para el
nivel basal y el mes 6, respectivamente. En ambos casos estos puntajes se
encuentran por encima de 73,3 puntos que considera a la escala de la EORTC con
un nivel de funcionamiento físico alto o saludable según la escala de
evaluación empleada.(1,17)
Estos
valores fueron superiores para el GV hasta el mes 6 de seguimiento, aunque sin
significación estadística (p>0,05), con respecto a los controles. Para el
grupo tratado se observó un incremento absoluto no significativo (p=0,712) de
6,1 en la puntuación media obtenido para funcionamiento físico en el mes 6 con
relación el nivel basal, mientras que en el GC se incrementó en 6 puntos
(p=0,529) con respecto al nivel basal (Tabla 2).
Para la
escala de rol (comportamiento social), se obtuvieron altos valores
medios que se encontraron entre 80,6 y 85,3 para el grupo tratado y 77,5 y 85,4
para los controles, para el nivel basal y el mes 6, respectivamente. Estos
valores se encontraron por encima de 66,7 puntos, lo que se corresponde con
niveles de funcionamiento saludable. Estos valores fueron superiores para el GV
en todos los momentos de evaluación Comité de Ética con excepción del mes 6,
aunque no se observaron diferencias significativas (p>0,05) al comparar
ambos grupos de tratamiento (Fig. 2B). En los pacientes tratados se observó un
incremento absoluto significativo (p=0,027) de 1,8 puntos para el mes 3 con
relación al nivel basal, a diferencia del GC que experimentó una disminución no
significativa (p=0,311) de 2,8 puntos en este mismo periodo, evidenciando una
ventaja para el grupo tratado.
Para la
escala de funcionamiento emocional se obtuvieron valores que oscilaron entre
63,8 y 70,8 para el brazo tratado y 69,3 y 70,0 para los controles en el nivel
basal y el mes 6, respectivamente. Estos valores se encuentran por encima de
66,7 puntos y se corresponden con niveles de funcionamiento emocional altos o
saludables según la escala empleada. En este caso los valores medios del grupo
tratado fueron inferiores a los controles, con excepción del mes 6 de
seguimiento, aunque no fueron detectadas diferencias significativas (p>0,05)
entre ambos grupos de tratamiento (Tabla 2).
Para el
grupo tratado se observó un incremento absoluto de 7 puntos que fue no
significativo (p=0,981) al comparar el mes 6 con respecto al nivel basal,
mientras que en los controles se observó un incremento de solo 0,7 que fue no
significativo (p=0,206), aunque sin significación, esto representa una ventaja
en los pacientes vacunados.
Para la
escala de funcionamiento cognitivo fueron determinados valores medios
superiores a 83,3 puntos para ambos grupos de tratamiento, los cuales se
corresponden con niveles de funcionamiento altos o saludables. Las medias
oscilaron entre 85,2 y 85,9 para el brazo tratado y entre 90,8 y 96,2 para los
controles en el nivel basal y el mes 6, respectivamente. En el caso de los
controles se observó un comportamiento irregular en el tiempo. No se observaron
diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) entre ambos grupos de
tratamiento para cada momento de evaluación.
El GV
tuvo un comportamiento estable entre el mes 6 y el nivel basal, mientras los
controles experimentaron una disminución absoluta de 4,6 puntos (p=0,263) de
los valores medios en el mes 6 con respecto al nivel basal, esto agrega una
nueva ventaja para el GV (Tabla 2).
El
funcionamiento social también mostró altos valores medios para ambos grupos de
tratamiento, superiores a 66,7 puntos en cada momento de seguimiento, los
cuales se corresponden con niveles de funcionamiento social altos o saludables.
Estos valores fueron superiores para el GV en todos los momentos de evaluación,
aunque sin diferencias estadísticamente significativas (p>0,05), con excepción
del mes 3 donde el grupo tratado mostró mejores resultados que los controles
con un nivel alto de significación estadística (p=0,005), (Fig. 2C). Esto
ocurre cuando los pacientes entran en la etapa del mantenimiento, luego de un
periodo finalizado de inducción, que se corresponde con el punto de inflexión
en el cual comienzan a levantar títulos de anticuerpos y reducir los niveles de
EGF en suero. Por otro lado, para el GV se obtuvo un incremento no
significativo (p=0,279) de 3 puntos al comparar el mes 6 con el nivel basal,
mientras que en el GC este incremento fue de 2,7 puntos (p=0,37).
Tabla
2. Resultados estadísticos de la prueba no
paramétrica de rangos de signos de Wilcoxon para muestras relacionadas.
Cuestionario QLQ-C30.
|
|
|
Meses |
Prueba de Wilcoxon |
|||
|
Escala |
Grupo |
0 M Media (SD) N |
3 M Media (SD) N |
6 M Media (SD) N |
0-3 Meses p-valor |
0-6 Meses p-valor |
|
Global |
Vacuna EGF |
63,9(25,4)N=169 |
66,9(20,0)N=92 |
62,8(23,6)N=69 |
0,035 |
0,017 |
|
|
Control |
57,3(26,6)N=77 |
57,5(18,5N=34) |
54,9(13,2)N=17 |
0,144 |
0,451 |
|
Físico |
Vacuna EGF |
75,1(23,0)N=167 |
79,0(22,4)N=95 |
81,2(23,0)N=81 |
0,238 |
0,712 |
|
|
Control |
73,5(25,0)N=76 |
73,5(24,9)N=33 |
79,5(18,2)N=16 |
0,067 |
0,529 |
|
Rol |
Vacuna EGF |
80,6(28,6)N=168 |
82,4(27,3)N=94 |
85,2(24,5)N=69 |
0,027 |
0,238 |
|
|
Control |
77,4(29,4)N=77 |
74,2(31,5)N=33 |
85,4(19,1)N=16 |
0,254 |
0,311 |
|
Emocional |
Vacuna EGF |
63,8(28,7)N=169 |
68,9(28,9)N=93 |
70,8(29,5)N=67 |
0,825 |
0,981 |
|
|
Control |
69,3(29,0)N=75 |
77,0(24,7)N=33 |
70,0(28,1)N=17 |
0,629 |
0,814 |
|
Cognitivo |
Vacuna EGF |
85,2(20,0)N=168 |
87,9
(21,3)N=93 |
85,9
(22,2)N=69 |
0,866 |
0,375 |
|
|
Control |
90,8(14,8)N=75 |
87,3(19,5)N=33 |
86,2
(25,8)N=17 |
0,291 |
0,263 |
|
Social |
Vacuna EGF |
80,0(30,2)N=168 |
89,6
(21,7)N=92 |
83,0
(30,3)N=69 |
0,363 |
0,279 |
|
|
Control |
79,5(28,7)N=74 |
76,7
(28,5)N=33 |
82,2
(23,1)N=16 |
0,115 |
0,766 |
|
Fatiga |
Vacuna EGF |
30,8(29,3)N=168 |
24,4
(26,7)N=93 |
25,2(28,4)N=69 |
0,099 |
0,061 |
|
|
Control |
32,5(28,7)N=74 |
29,1
(31,7)N=32 |
20
(25,2)N=15 |
0,103 |
0,566 |
|
Náuseas |
Vacuna EGF |
14,6(22,8)N=169 |
11,1
(20,9)N=94 |
10,8
(22,9)N=69 |
0,184 |
0,294 |
|
|
Control |
16,6(28,1)N=76 |
9,3
(19,7)N=34 |
10,4
(15,9)N=16 |
0,357 |
0,666 |
|
Dolor |
Vacuna EGF |
25,7(30,3)N=169 |
18,6
(25,8)N=94 |
20,2
(24,8)N=69 |
0,579 |
0,050 |
|
|
Control |
25,2(27,8)N=76 |
27,4
(30,6)N=34 |
19,6
(27,1)N=16 |
0,044 |
0,547 |
|
Disfonía |
Vacuna EGF |
25,4(31,6)N=170 |
24,5
(28,8)N=95 |
20,7
(28,6)N=69 |
0,098 |
0,139 |
|
|
Control |
24,2
(27,9)N=77 |
25,4
(31,8)N=34 |
33,3
(34,4)N=16 |
0,471 |
0,149 |
|
Insomnio |
Vacuna EGF |
21,3
(30,2)N=170 |
15,0
(26,0)N=95 |
17,1(27,3)N=68 |
0,944 |
0,603 |
|
|
Control |
20,3
(31,6)N=77 |
20,5
(28,4)N=34 |
18,7
(27,1)N=16 |
0,503 |
0,726 |
|
Pérdida de
apetito |
Vacuna EGF |
23,9
(33,8)N=170 |
19,2
(30,1)N=95 |
15,4
(27,7)N=69 |
0,475 |
0,146 |
|
|
Control |
28,5
(36,1)N=77 |
23,5(33,3)N=34 |
22,9
(31,5)N=16 |
0,329 |
0,395 |
|
Constipación |
Vacuna EGF |
20,8
(31,1)N=166 |
18,7
(31,5)N=94 |
12,0
(24,8)N=69 |
0,748 |
0,499 |
|
|
Control |
17,1
(31,0)N=76 |
12,7(25,9)N=34 |
9,8(19,5)N=17 |
0,566 |
0,783 |
|
Diarreas |
Vacuna EGF |
57,1
(14,5)N=169 |
63,8
(19,7)N=94 |
48,3(15,4)N=69 |
0,494 |
0,856 |
|
|
Control |
43,8
(14.7)N=76 |
40,4(13.8)N=33 |
39,2(16.1)N=17 |
0,257 |
0,317 |
|
Dificultades
Financieras |
Vacuna EGF |
29,1
(38,6)N=168 |
25,5(35,7)N=94 |
28,0(38,1)N=69 |
0,842 |
0,059 |
|
|
Control |
26,1
(37,5)N=74 |
21,5(31,6)N=34 |
27,4(35,8)N=17 |
0,719 |
0,427 |
Fig. 2. Puntuaciones medias de las escalas
funcionales del cuestionario QLQ-C30 para los pacientes tratados con
CIMAvaxEGF® y los controles.
Escalas de
síntomas
Los
valores del síntoma fatiga (Tabla 2) mostraron valores por debajo de 44,4 puntos
en todos los momentos de evaluación, lo que se corresponde con una valoración
de un bajo nivel de síntomas según la escala de evaluación utilizada.(1)
En el nivel basal ambos grupos mostraron niveles de síntomas comparables
(p>0,05) y no fueron halladas diferencias significativas en los restantes
tiempos de evaluación. Para el mes 6 de tratamiento se obtuvo una disminución
absoluta de 5,6 puntos (p=0,061) con relación al nivel basal en el grupo
tratado, no siendo así para el GC redundando en una mejora para el grupo que
recibió la vacuna CIMAvaxEGF®.
Los
resultados del síntoma náuseas (Tabla 2) mostraron valores superiores a los
permitidos por la escala de la EORTC, como mediana es 0 puntos y la media 10,8
puntos en todos los momentos de seguimiento, esto reafirma la condición de
pacientes en etapas muy avanzadas de la enfermedad y con un tumor de gran
tamaño. Sin embargo, aunque no se determinaron diferencias significativas
(p>0,05) en el nivel basal y el resto de los tiempos evaluados en los resultados
de ambos grupos, para el brazo tratado se determinó una disminución no
significativa (p=0,294) de 3,8 puntos en los valores medios en el mes 6 con
respecto al nivel basal; por su parte, el brazo control tuvo un comportamiento
inestable y fueron muy pocas las encuestas a analizar en el mes 6, aunque se
constató una disminución, esta no puede considerarse porque el tamaño de
muestra no es representativo. Ambos grupos, que iniciaron por encima de los
valores considerados como saludables para la EORTC, redujeron los valores por
lo que mejoraron sus sintomatologías. El hecho de estar incluido en un ensayo
clínico y sistematizar tanto el tratamiento en investigación, como el mejor
tratamiento de soporte para la mejora de los síntomas asociados con el avance
de la enfermedad, les otorga un beneficio terapéutico a los pacientes, incluso
estando en el grupo no vacunado.
Los
resultados del síntoma dolor mostraron valores bajos por debajo de 33,3 puntos
en todos los momentos de seguimiento, los cuales se corresponden con una
valoración de bajo nivel de síntomas según la escala empleada.(1,18) No
se determinaron diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) ni en
el nivel basal, ni en el resto de los tiempos evaluados en los resultados de
ambos grupos. El brazo tratado mostró una disminución significativa (p=0,05) de
5,5 puntos al comparar los valores medios en el mes 6 con relación el nivel
basal, sin embargo, en este mismo periodo el GC experimentó una disminución de
5,6 (p=0,547), (Fig. 2D).
Ambos
grupos iniciaron cercanos al 25 y la disminución del dolor se hizo más evidente
para el GV desde el tercer mes. Para el GC, se observa que en el mes 3 aparece
una diferencia significativa en cuanto al dolor que no se mantiene en el sexto,
sin embargo, para el GV se aprecia que el síntoma dolor disminuye
significativamente en el sexto mes en relación al día cero. Esto podría estar
determinado por el efecto del tratamiento que una vez incrementados los títulos
de anticuerpo se podrían reducir las concentraciones de EGF circulante que
estimulan el crecimiento tumoral.
Para el
síntoma disfonía se determinaron valores por debajo de 33,3 puntos en todos los
momentos de seguimiento, los cuales se corresponden con una valoración de bajo
nivel de síntomas según la escala empleada.(1) No se determinaron
diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal,
ni en el resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos. El
GV mostró una disminución de los valores medios hasta el mes 6 de tratamiento
con 4,7 (p=0,139) puntos al compararlo con el nivel basal, sin embargo, en este
mismo periodo de tiempo, el GC experimentó un incremento de 9,1 (p=0,149); en
ambos casos las diferencias no fueron estadísticamente significativas, pero de
manera absoluta se observa una franca mejoría en el GV en relación al GC (Tabla
2).
Para el
insomnio se determinaron valores por debajo de 33,3 puntos en todos los
momentos de seguimiento, los cuales se corresponden con una valoración de bajo
nivel de síntomas según la escala empleada.(1,19) No se determinaron
diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal,
ni en el resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos. El
brazo tratado con CIMAvaxEGF® mostró una disminución de los valores medios de
4,2 puntos al comparar el mes 6 con respecto al nivel basal, mientras en el
control esta disminución fue de 1,4 puntos; en ambos casos estas diferencias no
mostraron significación estadística (p=0,603 y p=0,726, respectivamente), sin
embargo, de manera absoluta se observa una disminución más marcada en el tiempo
del síntoma que para el grupo no tratado (Tabla 2).
El
síntoma pérdida del apetito mostró puntajes por debajo de 33,3 para todos los
momentos de seguimiento evaluados, los cuales se corresponden con un nivel bajo
de síntomas.(1) No se determinaron diferencias estadísticamente
significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos
evaluados en los resultados de ambos grupos. El brazo tratado con CIMAvaxEGF®
mostró una disminución de los valores medios hasta el mes 6 (8,5 puntos) pero
esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,146), mientras en
los controles esta disminución fue solo de 5,6 puntos (0,395), siendo, aunque
no significativa, una ventaja para el GV (Tabla 2).
El
puntaje establecido como saludable para el indicador síntoma constipación es
cero como mediana y la media de 22,2 puntos. Los pacientes incluidos en este
estudio estaban todos por encima de la mediana, pero inferior a la media
establecida. No se determinaron diferencias estadísticamente significativas
(p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos evaluados en
los resultados de ambos grupos. El brazo tratado con CIMAvaxEGF® mostró una
disminución de los valores medios de 8,8 puntos en el mes 6 con relación al
nivel basal y para el GC esta disminución fue de 7,3 puntos. En ambos casos
estas diferencias no alcanzaron significación estadística (p=0,499, p=0,783 respectivamente),
pero se disminuyen más los síntomas con respecto al valor basal en el GV en
relación al GC (Tabla 2).
El
síntoma diarreas arrojó valores elevados con un máximo de 63,8 puntos, los
cuales son considerados como altos niveles de síntomas y se corresponden con
estados no saludables. No se determinaron diferencias estadísticamente
significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos
evaluados en los resultados de ambos grupos. La vacuna provocó una disminución
de 8,8 al comparar el mes 6 con el nivel basal (p=0,48), mientras en el GC esta
disminución fue solo de 4,66 (p=0,317), ambos grupos estaban por encima de los
valores establecidos como saludables por la EORTC de cero y 7,3 en cuanto a
puntos de la mediana y la media respectivamente; aunque el GV tiene mayores
valores de diarreas que el GC, esto también podría estar asociado con los eventos
adversos reportados como frecuentes relacionados con la administración de la
vacuna, en este caso la diarrea en uno de los que se reporta, pero en relación
al inicio del tratamiento se observa una franca disminución de las mismas
(Tabla 2).
La
variable dificultades financieras mostró valores que oscilaron entre 21,5 y
41,6 en toda la población de pacientes evaluados. No se determinaron
diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal,
ni en el resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos. La
vacuna provocó una disminución de 1,1 puntos al comparar el mes 6 (p=0,059) con
el nivel basal, sin embargo, el GC experimentó un incremento 1,3 puntos en el
mes 6 con respecto al nivel basal (p=0,427) (Tabla 2).
Cuestionario QLQ-C13
En el
síntoma disnea no se determinaron diferencias estadísticamente significativas
(p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos evaluados en
los resultados de ambos grupos (Fig. 3A). Los valores del síntoma mostraron una
disminución no significativa (p=0,096) de 4,1 puntos al comparar los valores
absolutos medios en el mes 6 con relación al nivel basal para el grupo tratado
con la vacuna CIMAvaxEGF®, mientras que los controles experimentaron un
incremento de 5,3 puntos (p=0,201) lo que habla a favor del grupo de pacientes
vacunados. Desde la primera evaluación en el mes 3 se aprecia una mejoría con
significación estadística para el GV (p= 0,013) que se mantiene en tendencia a
los 6 meses, no siendo así cuando se analiza el comportamiento de los controles
en el tiempo, que por demás se aprecia un incremento numérico en el % en
relación al inicio del tratamiento.
Como se
aprecia en la Tabla 3, el síntoma tos no se determinaron diferencias
estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el
resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos. Los valores
del síntoma tos mostraron una disminución no significativa (p=0,801) de 7,3
puntos al comparar los valores absolutos medios en el mes 6 con relación al
nivel basal para el GV, mientras que en los controles esta disminución fue de
solo 3 puntos (p=0,768).
En el
síntoma hemoptisis no se determinaron diferencias estadísticamente
significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos
evaluados en los resultados de ambos grupos. Los valores del síntoma hemoptisis
mostraron una disminución (p=0,058) de 24,2 puntos al comparar los valores
absolutos medios en el mes 6 con relación al nivel basal, a diferencia de los
controles que experimentaron un incremento de los valores medios de 41,2 puntos
(p=0,109) mientras que en los controles esta disminución fue de solo 3 puntos
(p=0,768) (Tabla 3).
Tabla 3. Resultados estadísticos de la prueba no paramétrica de rangos de signos
de Wilcoxon para muestras relacionadas. Cuestionario QLQ-LC13.
|
|
|
Meses |
Prueba de Wilcoxon |
|||
|
Escala |
Grupo |
0 M Media (SD) N |
3 M Media (SD) N |
6 M Media (SD) N |
0-3 Meses p-valor |
0-6 Meses p-valor |
|
Disnea |
Vacuna EGF |
21,1 (21,5)N=163 |
20,3(20,6)N=93 |
17,0 (16,5)N=62 |
0,013 |
0,096 |
|
Control |
19,7 (20,5)N=235 |
24,9(26,6)N=122 |
25 (17,1)N=74 |
0,051 |
0,201 |
|
|
Tos |
Vacuna EGF |
34,5 (29,9)N=164 |
27,2 (25,0)N=93 |
27,2 (25,0)N=93 |
0,801 |
0,801 |
|
Control |
29,6 (28,2)N=72 |
26,6 (30,8)N=30 |
26,6 (30,8)N=30 |
0,768 |
0,768 |
|
|
Hemoptisis |
Vacuna EGF |
52,8 (16,8)N=164 |
28,6 (12,6)N=93 |
28,6 (12,6)N=93 |
0,058 |
0,058 |
|
Control |
27,7(13,4)N=72 |
68,9 (22,5)N=29 |
68,9 (22,5)N=29 |
0,109 |
0,109 |
|
|
Dolor de boca |
Vacuna EGF |
32,7 (12,4)N=163 |
32,2 (13,9)N=93 |
32,2 (13,9)N=93 |
0,084 |
0,084 |
|
Control |
41,6 (14,7)N=72 |
11,9 (6,2)N=28 |
11,9 (6,2)N=28 |
0,157 |
0,157 |
|
|
Disfagia |
Vacuna EGF |
67,0 (18,5)N=164 |
43,0 (14,9)N=93 |
43,0 (14,9)N=93 |
0,046 |
0,046 |
|
Control |
55,5 (17,6)N=72 |
88,8 (23,0)N=30 |
88,8 (23,0)N=30 |
0,414 |
0,414 |
|
|
Neuropatía periférica |
Vacuna EGF |
23,0 (28,8)N=162 |
22,4 (29,2)N=92 |
22,4 (29,2)N=92 |
0,647 |
0,647 |
|
Control |
18,0 (30,6)N=72 |
17,2 (31,6)N=29 |
17,2(31,6)N=29 |
0,953 |
0,953 |
|
|
Alopecia |
Vacuna EGF |
18,6 (32,0)164 |
10,0(23,4)93 |
10,0 (23,4)93 |
0,045 |
0,045 |
|
Control |
15,4 (29,7)N=71 |
2,2 (8,5)N=29 |
2,2 (8,5)N=29 |
0,016 |
0,016 |
|
|
Dolor de pecho |
Vacuna EGF |
15,3 (22,0)N=161 |
10,5(18,4)N=92 |
10,5 (18,4)N=92 |
0,239 |
0,239 |
|
Control |
12,9 (22,0)N=72 |
22,2 (31,9)N=30 |
22,2 (31,9)N=30 |
0,031 |
0,031 |
|
|
Dolor de brazo |
Vacuna EGF |
17,6 (29,1)N=164 |
16,4 (26,7)N=93 |
16,4 (26,7)N=93 |
0,090 |
0,090 |
|
Control |
19,0 (25,1)N=70 |
25,9 (31,1)N=27 |
25,9 (31,1)N=27 |
0,142 |
0,142 |
|
|
Dolor en otras partes |
Vacuna EGF |
18,1 (28,0)N=158 |
16,1 (26,6)N=89 |
16,1(26,6)N=89 |
0,915 |
0,915 |
|
Control |
15,1 (23,3)N=68 |
9,1(17,5)N=29 |
9,1(17,5)N=29 |
0,739 |
0,739 |
|
Fig. 3. Puntuaciones medias de las escalas de
síntomas del cuestionario QLQ-LC13 para los pacientes tratados con CIMAvaxEGF®
y los controles.
Si bien
estos resultados no mostraron significación estadística, clínicamente sí
resultan relevantes. Los pacientes incluidos en el grupo tratado iniciaron en
una condición mucho peor que los controles 52,8 y 27,7 respectivamente, aunque
esto no revela diferencias significativas se observa de manera numérica la
desventaja de este grupo al iniciar el estudio; sin embargo, al sexto mes de
tratamiento el GC incrementa el puntaje a 68,9 mientras que el GV lo reduce a
28,6, esta inversión apuntó a la ventaja en los pacientes vacunados.
Los
datos muestran una mejora clínica del síntoma hemoptisis, con una diferencia en
el valor absoluto mayor de 24,2 puntos en el mes 6 con relación al nivel basal,
a diferencia de los controles donde se produjo un empeoramiento del síntoma con
un incremento de 42,1 puntos con respecto al basal.
En el
síntoma dolor de boca y lengua no se determinaron diferencias estadísticamente
significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos
evaluados en los resultados de ambos grupos. El síntoma dolor de boca y lengua
se encuentra muy estable en el grupo tratado con la vacuna no mostrando ninguna
disminución de los niveles absolutos de los valores medios con respecto al
nivel basal. Existe una disminución de este parámetro en el GC, aunque no está
estadísticamente demostrado. Esta sintomatología no está relacionada con el
empeoramiento de la enfermedad a no ser que los pacientes estén recibiendo
alguna quimioterapia, lo que sí podría empeorar (Tabla 3).
En el síntoma disfagia, aunque no aparecen diferencias estadísticamente
significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos
evaluados en los resultados de ambos grupos (Fig. 3B), los valores del síntoma
disfagia mostraron una disminución absoluta significativa (p=0,046) de los
valores medios para los 3 y 6 meses de 24 puntos al compararlos con el nivel
basal para el GV, mientras que los controles experimentaron un incremento 33,3
puntos (p=0,414). Este aspecto resultó beneficioso clínicamente para el GV
viéndose un empeoramiento en el GC.
En el
síntoma neuropatía periférica no se determinaron diferencias estadísticamente
significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos
evaluados en los resultados de ambos grupos. Los valores del síntoma neuropatía
periférica mostraron una disminución absoluta de 0,3 puntos al comparar el mes
6 con el nivel basal (p=0.647) (Tabla 3).
En el
síntoma alopecia no se determinaron diferencias estadísticamente significativas
(p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el resto de los tiempos evaluados en
los resultados de ambos grupos (Fig. 3C). Para los pacientes vacunados los
valores del síntoma alopecia mostraron una disminución absoluta significativa
de (p=0,045) de 8,6 puntos al comparar los meses 3 y 6 con el nivel basal.
En el síntoma dolor de
pecho no se determinaron diferencias
estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el
resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos (Fig. 3D).
Para los pacientes tratados el valor del síntoma dolor de pecho mostró una
disminución absoluta no significativa (p=0,239) de 4,8 puntos al comparar los
valores medios del mes 6 con el nivel basal. En este mismo período los
controles mostraron incrementos significativos de los valores absolutos de 9,3
puntos (p=0,031). Este indicador tiene una mejoría para el GV, aunque sin
significación estadística; sin embargo, para el caso del GC, analizando desde
el inicio del tratamiento hasta los 6 meses, hay un empeoramiento
significativo.
En el síntoma dolor de
brazo no se determinaron diferencias
estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el
resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos. Para los
pacientes tratados el valor del síntoma dolor de brazo mostró una disminución
absoluta no significativa (p=0,090) de 1,2 puntos al comparar los valores
medios del mes 6 con el nivel basal. En este mismo periodo los controles
mostraron incrementos de los valores absolutos de 6,9 puntos (p=0,142). No se
explica el incremento en el dolor en el brazo para el GC cuando estos pacientes
no fueron vacunados, probablemente los pacientes lo relacionaron con el dolor
que refieren por la lesión tumoral, ya que no se beneficiaron del tratamiento, la
progresión y supervivencia fue peor en este grupo. Por esto podemos referir que
este indicador también resultó beneficiado para los pacientes tratados con la
vacuna CIMAvaxEGF® (Tabla 3).
Por último, en el síntoma
dolor en otras partes no se determinaron diferencias
estadísticamente significativas (p>0,05) ni en el nivel basal, ni en el
resto de los tiempos evaluados en los resultados de ambos grupos. Para los
pacientes tratados el valor del síntoma dolor en otras partes tuvo una
disminución absoluta no significativa (p=0,915) de 2 puntos al comparar los
valores medios del mes 6 con el nivel basal (Tabla 3).
Conclusiones
De
manera general, como se mostró en cada uno de los parámetros del cuestionario
EORTC QLQ-C30, se evidenció que, aunque no se establecieron diferencias
significativas de manera global entre los parámetros analizados, de manera
absoluta se arrojó un beneficio en cuanto a CV para el GV con la vacuna
CIMAvaxEGF® en las cinco escalas funcionales: funcionamiento físico, rol
funcional, funcionamientos cognitivo, emocional y social, en las tres escalas
de síntomas: fatiga, dolor y náuseas-vómitos.
Igualmente,
en los síntomas de la enfermedad y del
tratamiento: disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea e
impacto financiero se observó mejora en la calidad de los mismos a favor de los
pacientes tratados con la vacuna CIMAvaxEGF®.
Por su parte, el cuestionario EORTC
QLQ-LC13 también evidenció ventajas para el GV, aunque no en todas con
significación estadística, pero si desde el punto de vista de beneficio
clínico. Se señala como significativo que disminuye la hemoptisis en el grupo
con tratamiento de la vacuna, así como la disfagia, la tos y la disnea,
observándose un empeoramiento en el GC el cual no recibió el tratamiento en
investigación.
Conflicto de Intereses
Los autores no declaran conflictos
de intereses.
Roles de
Autoría
Carmen
Viada-González participó en el diseño y análisis estadístico del estudio y
escritura del artículo.
Geidy
Lorenzo-Monteagudo participó en el análisis e interpretación de los resultados
y escritura del artículo.
Mayra
Ramos-Suzarte participó en el análisis e interpretación de los resultados y
escritura del artículo.
Mabel
Álvarez-Cardona diseñó las
bases de datos, realizó la entrada doble de los datos, la limpieza de las bases
de datos y confeccionó los gráficos.
Aliuska
Frías-Blanco diseñó las bases de datos, realizó la entrada doble de los datos,
la limpieza de las bases de datos y confeccionó los gráficos.
Elia
Neninger-Vinagera investigadora principal del estudio, participó en el análisis
e interpretación de los resultados.
Pedro
Camilo-Rodríguez promotor del estudio, participó en el análisis e
interpretación de los resultados.
Tania Crombet-Ramos
promotor del estudio, participó en el análisis e interpretación de los
resultados.
Todos
los autores revisaron y aprobaron la versión final de este manuscrito.
Referencias
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Moreno-Collazos JE, Angarita-Fonseca A. Medición de la calidad de vida por el
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2. Bottomley A,
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4. García-Verdecia B. Estudio de
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[Tesis de Doctorado]. La Habana: Universidad de La Habana; 2012. Disponible en:
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5. Ricardo-Sosa O,
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* MSc. Estadística y Probabilidades. Departamento de
Gestión de la Información Clínica. Centro de Inmunología Molecular.