Artículo
Original
Gestión de riesgos relativo al cambio de
campaña productiva durante la etapa de desarrollo tecnológico en una
instalación multiproducto
Risk-management related to the productive
campaign change during technological development stage in a multi-product
facility
Isabel Apezteguía Rodríguez* ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9939-6911
Belinda
Díaz Montel ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2206-1774
Yanara García Martínez ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8927-7940
Lian Trimiño Lorenzo ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8858-6012
Dayana Soler Sánchez ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5755-320X
Bárbara Font Echevarría ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8281-0493
Lázara Muñoz Hernández ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2524-8216
Lourdes
Hernández Pérez ORCID : http://orcid.org/0000-0002-5935-2217
Ilena García Martínez ORCID:
http://orcid.org/0000-0001-8669-3378
Ramira Dinorah Torres
Idavoy
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4514-1881
Centro de Ingeniería
Genética y Biotecnología. La Habana, Cuba.
Autor
para correspondencia: isabel.apezteguia@cigb.edu.cu
RESUMEN
Los nuevos paradigmas de la industria
farmacéutica en el siglo XXI incorporan el uso de las técnicas de gestión de la
calidad, necesarias en el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación
en el sector biotecnológico. En este caso de estudio, se aplicó la gestión de
riesgo en el cambio de campaña entre los ingredientes farmacéuticos activos de
futuros candidatos inmunoterapeúticos contra el cáncer, en la etapa de
desarrollo tecnológico en una instalación multiproducto certificada. Las causas
potenciales de mayor influencia en las fallas son: la calificación del personal
de la Dirección de Desarrollo Tecnológico en los procedimientos patrones de
operación de la planta, la mezcla entre los componentes y materiales no
dedicados utilizados en el proceso de purificación cromatográfica, la
documentación en elaboración o aprobación y el establecimiento de las técnicas
analíticas en función de la etapa del proyecto. Como resultado se proponen
acciones que minimizan los riesgos de la contaminación cruzada y hacen viable
un adecuado cambio de campaña entre la fabricación de los inmunoterapéuticos,
durante el desarrollo tecnológico en una instalación multiproducto de la
industria biotecnológica.
Palabras clave: Gestión de riesgo; desarrollo tecnológico; productos biológicos.
ABSTRACT
The new paradigms of the
pharmaceutical industry in the 21st century introduce the use of
modern quality management techniques to comply with good manufacturing
practices in the biotechnological area. In this paper, it was applied the risk
management for the campaign change among the process for obtaining the active
pharmaceutical ingredients to future immunotherapeutic candidates at the
technological development stage in a certified multi-product facility.
Particularly, the training for the development personnel in the standard
operating procedures of the facility, the mixture between the components and
non-dedicated materials used in the chromatographic purification process, the
documentation in the preparation or approval, and the establishment of
analytical techniques depending on the stage of the project are the potential
causes of greater influence. As a result, actions are proposed to minimize
risks and carry out an adequate campaign change feasible between the
manufacture of immunotherapeutics during the technological development stage in
a biotechnological multi-product facility.
Keywords: Risk management;
technological development; biological products.
Recibido: 18 de febrero de 2020
Aceptado: 30 de junio de 2020
Introducción La “Gestión de Riesgo” es el proceso sistemático
para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos a la
calidad, a través del ciclo de vida del producto.(1) Existen diferentes técnicas y herramientas
empleadas en la gestión de los riesgos basadas en un enfoque científico, que permiten la toma
de decisiones, con un impacto directo en el logro de procesos más reproducibles
y mejor documentados. Entre ellas se encuentran: documentación de ficha de
proceso, diagrama de matriz, diagrama de Ishikawa (espina de pescado o diagrama
causa y efecto), diagrama de Pareto, gráficos de control, histograma, análisis
de modos de fallos y efectos (AMFE), árbol de causas, análisis de peligros y
puntos críticos de control, análisis causa-consecuencia, análisis funcional de
operatividad, la técnica de los cinco ¿por qué?, árbol de sucesos, árbol de
fallas y mapa de riesgos.(2)
También hay otras técnicas básicas como: la tormenta de ideas, el diagrama de
flujo y la metodología de las 6M (mano de obra, maquinaria, metodología,
materiales, medio ambiente y medición), muy usadas para la identificación y
evaluación de los riesgos.(3) La aplicación de los principios de las “Buenas
Prácticas” en la fabricación de los productos farmacéuticos en investigación es
necesaria en su producción, control y distribución, para garantizar la
uniformidad de los lotes de producto y asegurar la confiabilidad de los ensayos
clínicos y la obtención de resultados adecuados en cuanto a eficacia e
inocuidad. De esta manera, se protege a los sujetos que participan en los estudios
clínicos de una mala calidad, como resultado de errores de fabricación, por
omisión de pasos críticos, tales como: esterilización, contaminación y
contaminación cruzada, mezclas de productos, rotulado erróneo; por el uso de
materias primas y otros componentes con calidad insuficiente o porque no
existan evidencias documentadas de todos los cambios que se producen en el
proceso de obtención, al no fabricarse siguiendo una serie establecida de pasos
y caracterizarse de manera incompleta durante las fases del desarrollo clínico.(4) Durante el desarrollo del producto en investigación
y para la producción de lotes destinados a estudios clínicos, los ingredientes
farmacéuticos activos (IFA) deben ser fabricados utilizando procedimientos
apropiados de producción y control para garantizar su calidad.(5) Así mismo, los volúmenes de
trabajo y las exigencias reguladoras deberán ser semejantes a una escala comercial.(6) En el diseño de una planta farmacéutica existen
tres aspectos principales a considerar: la protección del producto, del
personal y del medio ambiente, colocando especial énfasis en el sistema de
acondicionamiento y ventilación del aire. Los riesgos de contaminación
microbiana y contaminación cruzada con otro producto deben ser necesariamente
evaluados con vistas a determinar su nivel de probabilidad. Se debe tener en
cuenta la zonificación del sistema de manejo del aire y un proyecto que permita
la limpieza y desinfección efectiva del mismo. El área de los procesos de
fermentación y ruptura es de clasificación clase C, con una Unidad Manejadora
de Aire (UMA) que toma aire del exterior con prefiltros de Viledón 85% y
filtros de alta eficiencia HEPA de 95%. En el techo
de los locales están ubicados los filtros terminales. La cascada de presiones
está diseñada desde los locales más limpios hacia el exterior, independientes
a la planta multiproducto en la cual se purifican los IFA.(7) Las plantas de producción farmacéutica y
biofarmacéutica pueden tener tres tipos de clasificación: multiplanta,
multipropósito y multiproducto. En esta última, el proceso de obtención de
varios productos similares posee la misma secuencia en todas las etapas.(8) La
tendencia del estándar de la industria para desarrollar la fabricación de
productos biofarmacéuticos, ya sea en su forma terminada o de ingredientes
activos, involucra el diseño de instalaciones de producción multiproducto,
debido a que resulta inviable, desde el punto de vista económico, aplicar el
concepto de dedicación para cada producto en particular. La toxicidad y la actividad biológica de los
productos biofarmacéuticos empleados en los estudios clínicos no están
totalmente evaluadas, lo que confirma la necesidad de minimizar todos los
riesgos de contaminación cruzada. Con un proceso de gestión de riesgos a la
calidad se pueden evaluar y controlar estos, teniendo en cuenta los siguientes
factores: diseño y uso de instalaciones/equipos, flujo de personal y material,
controles microbiológicos, características fisicoquímicas del IFA,
particularidades del proceso, procesos de limpieza y capacidades analíticas
relativas, según los límites relevantes establecidos a partir de la evaluación
de los medicamentos en investigación.(9,7) Los requisitos para la autorización y modificación
de ensayos clínicos del Centro para el Control
Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)
establecen la necesidad de instalaciones para el proceso de fabricación de
productos en investigación que funcionen bajo el cumplimiento de “Buenas
Prácticas de Fabricación” (BPF).(10) Mientras que, la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas
en inglés) recomienda para la fabricación de los medicamentos en fase de
investigación, cualquier instalación con un área de trabajo y equipamiento
adecuados, con una unidad manejadora de aire calificada para prevenir la
contaminación y la contaminación cruzada del producto y un equipamiento que
permita su limpieza que esté calibrado,
calificado y sea higienizado con frecuencia acorde a un procedimiento escrito. Además,
de ser identificado y disponer de un registro de uso cuando sea utilizado en un
proceso de producción específico.(11) En el caso de no disponer de
instalaciones dedicadas o autónomos reservados exclusivamente para la
fabricación de estos productos, se puede establecer el principio de fabricación
en campaña.(4) Cuando el fabricante utilice las instalaciones con
la filosofía de campañas de producción contará con: a) un sistema de
acondicionamiento y ventilación de aire, diseñado para evitar la transferencia
de contaminantes, b) locales para la conservación de los equipos, partes,
piezas y materiales dedicados.(11) Los
tres procesos de obtención de las proteínas (IFA 1, IFA 2 e IFA 3) para
fabricar en la planta multiproducto,
presentan una secuencia de pasos similares: fermentación, ruptura
mecánica con lavado celular, solubilización, purificación por métodos
cromatográficos, filtración esterilizante y conformación del IFA. Con excepción,
del IFA 3, que tiene una etapa de renaturalización del material solubilizado,
antes del pulido cromatográfico. En este trabajo se propuso la fabricación de los
IFAs bajo el principio de
operación en campaña en una planta multiproducto certificada por la Autoridad
Reguladora Nacional, CECMED.(12) Las biomoléculas son obtenidas por
la tecnología del ADN recombinante y no pertenecen a la familia de los
antibióticos, esteroides o citostáticos. En el caso del IFA 1 y el IFA 2 son
candidatos a ser vacunas terapéuticas contra el cáncer y el IFA 3 posee un
efecto antitumoral. Los productos tienen en común como célula hospedera (Escherichia coli) y las tres proteínas
se expresan de forma intracelular en cuerpos de inclusión. Las etapas iniciales
de ruptura y solubilización transcurren en instalaciones segregadas de los
locales, donde se realiza el proceso de purificación teniendo en cuenta la
clasificación por zonas del sistema de manejo del aire, que diferencia el
ambiente de fabricación. Los productos se purifican por métodos cromatográficos
y son sometidos a un proceso de filtración esterilizante por 0,2 µm para
conformar el IFA. A pesar de ser proyectos que se encuentran en
etapas tempranas de su desarrollo farmacéutico y uno de los proyectos (IFA 2) con
algunos documentos en aprobación, se consideró ejecutar el proceso de obtención
bajo el cumplimiento de los principios de las BPF en una planta multiproducto,
de modo que se redujeran el tiempo y los costos de la etapa de
investigación-desarrollo.(13) La estrategia para la introducción de los productos
en la planta se definió siguiendo la secuencia: 1) IFA 1; 2) IFA 2; 3) IFA 3.
Se ejecutó un cambio de campaña entre cada producción, que consistió en
realizar despejes del área cuando la producción terminaba, continuando con una
limpieza de alto nivel empleando la combinación de agentes esporicidas y
bactericidas seguido de un muestreo microbiológico de los locales. Al
equipamiento a introducir en la planta se les efectuó una limpieza a las
superficies externas de los materiales y envase de los reactivos con etanol al
70%. Por otra parte, la higienización de las superficies interiores de los equipos,
las mangueras y las matrices cromatográficas no dedicadas, se efectúa según
procedimientos debidamente aprobados con la finalidad de eliminar los productos
intermedios y finales entre un proceso y otro. El autorizo del área para la
nueva campaña fue otorgado por la Dirección de Gestión de la Calidad y Asuntos
Regulatorios (GCAR), luego de una auditoría de calidad para autorizar la
fabricación de productos en desarrollo en áreas multiproducto. En este trabajo se muestra la valoración de los
riesgos a la calidad, en un proceso de cambio de campaña entre la fabricación
de varios IFAs de inmunoterapéuticos contra el cáncer, durante el desarrollo
biofarmacéutico en una instalación multiproducto certificada por el CECMED para
productos registrados. Para ello, se emplearon técnicas y herramientas de la
administración de riesgo a la calidad con el propósito de identificar los
riesgos, sus escenarios y diseñar el plan de acciones para mitigarlos.(2,14,15,16,17) Materiales y Métodos Para lograr un enfoque
multidisciplinario en la identificación de los factores que pudieran influir en
un inadecuado proceso de cambio de campaña, se conformó un equipo de trabajo
integrado por 11 especialistas, procedentes de diferentes departamentos de la
Dirección de Desarrollo Tecnológico, de la Dirección de GCAR y de la planta
multiproducto certificada. La selección de los expertos se realizó según la
experiencia práctica en el sistema de trabajo por campaña para la obtención de
IFA, el conocimiento y habilidades en la purificación de biomoléculas, la
posibilidad real de participación, la capacidad de resolución de problemas o
flexibilidad, la creatividad, su nivel de abstracción, de comportamiento grupal
y la cualidad de orientación y respuesta lógica.(14) Las reuniones del
equipo permitieron hacer seminarios interactivos, entre los especialistas
involucrados en la producción, como conocedores de los procesos productivos y
el personal de la planta por su vasta noción del sistema operacional de las
instalaciones. El grupo de expertos, según las
características de los procesos de obtención de IFA a fabricar en las
instalaciones de la planta, definieron los objetivos del proceso del cambio de campaña. Con la aplicación del método 6M,
identificaron los riesgos y determinaron la herramienta de la gestión de
riesgo a la calidad a emplear. Las técnicas y herramientas de calidad
empleadas para el análisis de riesgo fueron: Trabajo en equipo,(15) Diagrama de flujo,(16) Método
6M o Análisis de Dispersión,(17) Diagrama causa-efecto(2) y
AMFE.(2) La metodología aplicada del AMFE se
realizó con el análisis del tipo y probabilidad de ocurrencia de las fallas en
el cambio de campaña, la evaluación del impacto en la calidad del mismo y la
probabilidad de detección de dichas fallas. Se utilizó una escala de 3 puntos
para la severidad (S), la probabilidad de ocurrencia (O) y la probabilidad de
detección (D). Se evaluó la severidad, la probabilidad de ocurrencia y la
probabilidad de detección, con el objetivo de calcular el número de prioridad de
riesgo (NPR), mediante la siguiente fórmula: NPR = (S) x (O) x (D) La ventaja del método permite dar
prioridad a las acciones a ejecutar en primer lugar para los mayores NPR. La escala de valores utilizada para
calificar cada uno de los parámetros anteriores se muestra en la Tabla 1. La
escala de los criterios del grado de severidad (S), probabilidad de ocurrencia
(O) y probabilidad de detectabilidad (D) son totalmente arbitrarios, de este
modo la selección ocurre según el interés del investigador. A cada modo de fallo es necesario asignar un número
de NPR que conducirá al grupo de expertos en la selección adecuada de métodos
de predicción, prevención o detección de fallos y también las necesidades de
mejora. Tabla 1. Criterios para la clasificación de la Severidad, Ocurrencia y Detección. Intervalo Severidad (S) Ocurrencia (O) Detección (D) 3 Afecta la calidad del ambiente, producto o
consistencia del proceso Ha ocurrido más de una vez en el periodo Probabilidad remota o imposible de detectar 2 Afectación
indirecta sobre la calidad del ambiente, producto o consistencia del proceso Ha ocurrido
al menos una vez en el periodo Probabilidad
baja de detección 1 No afecta la calidad del ambiente, producto o
consistencia del proceso. No incumple las exigencias regulatorias No ha ocurrido antes pero puede ocurrir Probabilidad muy grande de detección Cuando los valores del NPR están en el
intervalo: 1 ≤ NPR ≤ 3, no hay impacto del riesgo sobre el proceso y no
requiere validación. Si el NPR se encuentra: 4 ≤ NPR ≤ 9 no tiene un impacto significativo sobre la calidad del
proceso/producto, pero debe ser documentado. Si NPR ≥ 9 tiene un impacto directo en la calidad del proceso/producto.(18) Los valores de NPR pueden variar desde
1 (valor mínimo) hasta 27 (valor máximo). Se definieron tres rangos de NPR para
encauzar las decisiones sobre el tipo de acción a tomar. Los rangos pueden clasificarse: Bajo: NPR
≤ 3 Medio:
De 4 a 9 Alto: NPR
> 9 No obstante, el valor total del NPR
para cada modo de fallo, debe conllevar a un análisis por separado de cada uno
de los tres factores que lo constituyen: severidad, ocurrencia de fallo y
detección para evaluar el impacto, de modo que conduzca a una toma de
decisiones que permita mantener el riesgo bajo control. Una vez que se ha implementado el plan
de manejo del riesgo, se debe realizar una revisión sistemática a través de
seguimientos programados, evaluaciones o auditorías. Con esto, se evalúa la
efectividad de las medidas y si estas han impactado en términos de disminución
de la valoración del riesgo o si las circunstancias han podido alterar las
prioridades del mismo.(18,19) La frecuencia establecida para revisar
las acciones planificadas en el análisis de riesgo fue anual con el objetivo de
valorar su eficacia o no. La
planta multiproducto consta de dos áreas: una para la purificación y filtración
estéril del IFA y otra para el fregado, preparación de materiales y soluciones,
llamada Unidad de Apoyo. Ambas áreas
se encuentran segregadas físicamente, con Unidades Manejadoras de Clima
independientes, que garantizan todas las cascadas de presión hacia el exterior.
La instalación se encuentra clasificada según las normas vigentes de las
BPF. El área de purificación y
filtración final disponen cada una de Flujo Unidireccional de Techo (FUT). El
FUT del local de filtración final tiene clasificación de Grado A rodeado de un
ambiente B, lo que garantiza la esterilidad del producto y el ambiente donde se
realiza la operación. En el local de purificación, el FUT se encuentra
clasificado como Grado B en un ambiente C, donde las operaciones se hacen en
sistemas cerrados. En la Unidad de Apoyo
hay un gradiente de clasificaciones desde el Grado D en el local de fregado,
pasando por Grado C en preparación de materiales, hasta Grado B en preparación
de soluciones. Este local posee dos FUT con clasificación de Grado A para
filtrar las soluciones de proceso y realizar la descarga de los materiales
estériles y despirogenizados de los equipos de calor: autoclave y horno. Todas
las áreas y el equipamiento se encuentran calificados y en buen estado técnico. Resultados y Discusión La
identificación de las posibles causas que pudieran repercutir en un inadecuado
cambio de campaña entre las producciones de las diferentes proteínas, de los
proyectos en fase de desarrollo, en la planta multiproducto certificada, se
realizó empleando el método de 6M y el diagrama de causa y efecto (Fig.1). Fig. 1. Diagrama causa-efecto relativo al
cambio de campaña productiva durante la etapa de desarrollo tecnológico en una
instalación multiproducto. Método de 6M Mano de obra El personal de la planta multiproducto estaba
capacitado y calificado en BPF, pero no se encontraba entrenado (calificado) en
los Procedimientos Patrones de Operación (PPO) aprobados para la preparación de
los materiales y las soluciones y fabricación de los productos de la Dirección
de Desarrollo Tecnológico. Por otro lado, los responsables de las campañas de
los IFAs, tampoco conocían los PPO para el uso del equipamiento de las
instalaciones, ni de los servicios que brindaban las unidades para el pesaje de
materias primas y preparación de soluciones, respectivamente. Posibles riesgos identificados: el
personal de la planta no está calificado en los PPO de fregado, preparación de
materiales, soluciones y de la fabricación de los productos a introducir. Los responsables de campaña de los IFA no están
capacitados en el servicio a la Unidad de Apoyo, ni en el servicio a la Unidad de Pesada. Maquinaria El equipamiento calificado y los
instrumentos calibrados empleados para la preparación de materiales y
soluciones son propios del sitio de fabricación. Para las etapas de
purificación y filtración final en los procesos productivos de las proteínas IFA
1, IFA 2 e IFA 3 se trasladaron equipos calificados, instrumentos calibrados y
otros componentes, desde las instalaciones de la Dirección de Desarrollo
Tecnológico. Por lo tanto, se utilizó un equipamiento no dedicado, pues se
compartieron para los tres casos: detector UV, sistema de adquisición de datos,
pH metro, conductímetro, agitadores magnéticos, bombas peristálticas y de
pistón. En la purificación de los IFA 1 y 2 las columnas cromatográficas utilizadas
eran dedicadas, aunque sus dimensiones eran similares, por lo que se
identificaron para cada producto. El único proceso de obtención que operó
con columnas cromatográficas de dimensiones diferentes fue el IFA 3 y empleó un sistema para concentración
de ultrafiltración. Sin embargo, el resto de los equipos calificados e
instrumentos calibrados fueron compartidos, aunque se identificaron para cada
producto. Posibles riesgos identificados: empleo de equipamiento no dedicado y mezcla de las
columnas cromatográficas por mala identificación. Metodología. Sistema de Documentación La gestión de
riesgo para la introducción de los productos en fase de desarrollo para esta
planta dedicada fue hecha con anticipación. La misma forma parte de un control de cambio para presentar el trámite de solicitud de Licencia
Sanitaria de Operación Farmacéutica para la fabricación del IFA de la vacuna
sintética contra el Haemophlilus
influenzae tipo B (Quimi Hib®) y sus posibles combinaciones,
bajo el principio de operación en campaña, junto con productos en fase de
desarrollo; así como la realización de las actividades de control y
aseguramiento de la calidad para la vacuna Quimi-Hib®, producto
terminado procesado en el Centro Nacional de Biopreparados. Los resultados del análisis de riesgo relativo a la producción
de los productos en fase de desarrollo en campaña, utilizando la planta
dedicada a la fabricación del IFA para la vacuna sintética Quimi Hib®,
son verificados periódicamente por la Dirección de GCAR. La revisión de
la eficacia de las acciones planificadas para mitigar la posible contaminación
cruzada u otros eventos no planificados, se realizó con el objetivo de llevar a
un nivel aceptable y controlado los posibles fallos identificados. Por ejemplo,
el entrenamiento impartido por los responsables de la planta multiproducto, al
personal de la Dirección de Desarrollo Tecnológico en las instrucciones
relativas al flujo de personal, materiales, materias primas y de desechos,
aprobadas para la instalación, permitió tomar nuevas decisiones teniendo en
cuenta los nuevos conocimientos y experiencias para reducir el impacto en la
calidad del producto, la protección del personal y del ambiente de las áreas. Los responsables de las campañas de los productos
de Desarrollo, no estaban entrenados en el mecanismo de solicitud de los
servicios para la pesada de materias primas que se brinda a todas las plantas
de producción del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), llamada
Unidad de Pesada. Tampoco conocían los registros propios de la facilidad
dedicada a la preparación de materiales y soluciones, denominada Unidad de
Apoyo. Por tanto, el personal de la Dirección de Desarrollo Tecnológico no
estaba capacitado en el manejo y uso de los documentos utilizados en ambas
áreas. Las campañas productivas para la
purificación de los IFAs
en las instalaciones de la planta multiproducto, emplearon grandes volúmenes de
materiales que debían ser introducidos en la Unidad de Apoyo para que fuesen
fregados, secados, esterilizados o despirogenizados, según cada caso; pero está
área no disponía de los esquemas de carga que respondiesen a estas nuevas
necesidades. Posibles riesgos identificados: no se dispone de un paquete documental completo y
no existen los esquemas de carga para los materiales de las campañas
productivas. Materiales Los materiales empleados para la
preparación de soluciones y el trabajo en la etapa de purificación, pertenecían
a la Dirección de Desarrollo Tecnológico y se compartían en los procesos de
obtención de los productos, es decir, la cristalería no era dedicada, aunque se
identificaron las bolsas o frascos empleados en la colección de la proteína de
interés con una etiqueta con el nombre del producto. No obstante, para mitigar
el riesgo de la contaminación cruzada, se empleó la determinación de la
concentración de carbono orgánico total en el agua de enjuague residual de los
materiales de cada campaña de IFA, pues no es posible, en la mayoría de los
casos, detectar la molécula original por métodos específicos.(3) El sistema de mangueras utilizado en el
paso de filtración final para cada proceso fue dedicado y previamente
identificado. Las operaciones de pesada de las
materias primas o reactivos se realizaron por la unidad que brinda este
servicio a todas las plantas de producción del CIGB, por lo que constituye una
fuente de fallo por contaminación cruzada, al ser posible la mezcla entre las
solicitudes de pesada para la fabricación de los IFA de la Dirección de
Desarrollo Tecnológico o con otra para un proceso de producción de un producto
registrado. El área
de los procesos de fermentación y ruptura son de clasificación clase C. El
sistema de ventilación, calefacción y aire acondicionado (HVAC, por sus siglas en
inglés) está formado por una UMA que toma aire del exterior con prefiltros de
Viledón 85% y filtros de alta eficiencia HEPA de 95%. En el techo de los
locales están ubicados los filtros terminales. La cascada de presiones está
diseñada desde los locales más limpios hacia el exterior. La biomasa para ser rota con su posterior
solubilización se expone a un ambiente grado C. Por tanto, otro riesgo a
considerar es la entrada del material roto y solubilizado (debidamente
identificado) en los locales (grado B) en que transcurren las operaciones
cromatográficas de purificación, aunque ellas están bajo un flujo
unidireccional de techo, los sistemas son cerrados y están ubicados dentro de
una cabina de flujo laminar y garantizándoles el diferencial de presión, es
decir, de mayor a menor presión hacia el exterior. Las facilidades en que
transcurren los pasos previos del proceso están segregadas físicamente del
local de purificación en la planta multiproducto. Posibles riesgos identificados: la
cristalería para las campañas productivas de los productos de la Dirección de
Desarrollo Tecnológico no era dedicada, por lo que no es posible detectar las
trazas de IFA en el agua de enjuague de materiales limpios. La mezcla de las
solicitudes de pesada entre los IFA o con otra de otro proceso productivo. La entrada del material roto y solubilizado
procedente de un área clasificada con ambiente grado C al local de purificación
de IFA (grado B). Estos fallos son fuente de contaminación cruzada. Medio ambiente El ambiente de trabajo en la planta
multiproducto cumple con las exigencias de las BPF. La instalación se encuentra
calificada en reposo y en operación. La planta se limpia diariamente e
higieniza una vez a la semana con higienizantes de amplio espectro, según el
procedimiento establecido para ejecutar esta operación. La eficacia del
procedimiento se encuentra validada y se evalúa a través de los resultados del
Programa de Monitoreo Ambiental (PMA). Además, el área se supervisa de forma
continua mediante el sistema de supervisión continua automatizado que registra
la temperatura, humedad relativa y presión absoluta de cada local. En función
de las especificaciones de área establecidas y aprobadas para cada local se
emiten alertas, se investigan las causas de los incumplimientos de estos
parámetros y se dictan acciones. Las operaciones del paso de
purificación se hacen en sistemas cerrados. Las columnas cromatográficas se
ubicaron en el local de purificación de la instalación multiproducto bajo el FUT
que se encuentra clasificado como Grado B rodeado de un ambiente C. Con antelación, se efectuó el monitoreo de
las partículas viables y no viables durante la ubicación y ensamblaje de los
equipos dedicados procedentes de la Dirección de Desarrollo Tecnológico, siguiendo
la recomendación del Anexo No. 4 de la Regulación 16-2012 del CECMED.(7)
Por ser el local de purificación una zona de grado B, en este local se realizó
el conteo de partículas con una frecuencia y un tamaño de muestra semejante al
local de filtración final (grado A), pero no se detectó cambio en los niveles
de contaminación microbiológica ni el conteo de partículas viables y no
viables. Además, el monitoreo continuo del sistema de ventilación y el
diferencial de presión entre los locales, no excedieron los límites de alerta
detectados por el sistema Biosonik.(20) Los locales de la planta multiproducto:
1) fregado, preparación de materiales y soluciones, 2) purificación y 3)
filtración final, se encuentran segregados físicamente con UMA independientes y
se garantizan todas las cascadas de presión hacia el exterior. El sistema de
ventilación, el diferencial de presión, la temperatura y la humedad de las
áreas son seguidos por la supervisión continua automatizada. Además, las
instalaciones están calificadas y en buen estado técnico. No obstante, no se dispone de un PMA rutinario
para la producción de los IFAs de los futuros candidatos de inmunoterapéuticos
contra el cáncer, que comprenda el conteo de partículas viables y no viables, la
calificación periódica del procedimiento de higienización de las áreas y
superficies de los equipos y la verificación de diferencia de presión entre
locales. Posibles riesgos identificados: no se
dispone de un PMA rutinario para las campañas teniendo en cuenta: conteo de partículas viables y no
viables, calificación periódica del procedimiento de higienización de las áreas
y superficies de los equipos y verificación de diferencia de presión entre
locales. Medición El proceso de producción IFA 1 se destinó a lotes
de producto terminado para el inicio de un estudio clínico fase II autorizado
por el CECMED; por lo que sus especificaciones de calidad, pruebas de
estabilidad, preclínica y técnicas analíticas habían sido establecidas. El producto en investigación
IFA 3 había concluido un ensayo clínico fase I y la producción de los lotes
sería destinada para completar los ensayos no clínicos y de estabilidad. El escalado para la fabricación del IFA 2 se probó
por primera vez para obtener un producto para estudios de estabilidad, ensayos
de farmacología y toxicología, lo cual respondía a un nivel muy temprano del
desarrollo del proyecto, incluidas las técnicas analíticas. Por tanto, el
desarrollo analítico estaba en estudio de adecuación de parámetros (exactitud y precisión) y las mejoras de las
metodologías serán perfeccionadas a medida que aumente el conocimiento de la
biomolécula. Posibles riesgos identificados:
existencia de técnicas analíticas en proceso de establecimiento. Cuantificación y clasificación de los escenarios de
riesgos identificados Los
escenarios de riesgos identificados por el método 6M se cuantificaron y
clasificaron en índice de riesgo (IR): Alto, Medio o Bajo (Tabla 2). Tabla 2.
Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE) cambio de campaña para productos en la etapa de
desarrollo en la
planta multiproducto certificada. 6Ms Escenarios de
riesgos S O D NPR IR Plan de
acciones Seguimiento S O D NPR IR Mano
de Obra Personal de la planta certificada no
está calificado en los procedimientos de fabricación de los IFA 3 3 3 27 Alto Capacitación del personal y supervisión del
cumplimiento de los procedimientos 3 2 1 6 Medio Los responsables de campaña de los IFA
no están capacitados en el servicio a la Unidad de
Apoyo. 3 3 3 27 Alto 3 1 1 3 Bajo El personal de Desarrollo no se
encuentra capacitado en el servicio a la Unidad de
Pesada. 3 3 3 27 Alto 3 1 1 3 Bajo Personal de la Unidad de Apoyo no
está calificado en la preparación de las soluciones para producir los IFA. 3 3 3 27 Alto 3 2 1 6 Medio Personal de la Unidad de Apoyo no
capacitado en el fregado y preparación de materiales para las campañas. 3 3 3 27 Alto 3 1 1 3 Bajo Maquinaria Empleo de equipamiento no dedicado 3 3 2 18 Alto Calificación
de los procesos de limpieza del
equipamiento y verificación continuada mediante mediciones de TOC en muestras
de enjuague en cada cambio de campaña 3 2 1 6 Medio Mezcla de las columnas
cromatográficas por mala identificación 3 3 1 9 Alto Identificar
con el nombre del IFA las columnas y dejar una sola por campaña en el área 3 1 1 3 Bajo Metodología No se dispone de un paquete
documental completo 3 3 1 9 Alto Aprobar
el paquete documental completo 3 2 1 6 Medio No existen los esquemas de carga para
los materiales de las campañas productivas. 3 3 1 9 Alto Aprobar los esquemas de carga para los materiales 3 2 1 6 Medio Materiales
y materias primas Empleo de cristalería no
dedicada 3 3 2 18 Alto Calificación
de la limpieza manual de forma periódica y diferenciar la cristalería 3 2 1 6 Medio Mezcla entre las pesadas de los IFA o
con otro proceso 3 3 1 9 Alto Capacitación y supervisión del
personal en el procedimiento 3 2 1 6 Medio No es posible detectar las trazas de
IFA en el agua de enjuague de materiales limpios 3 3 3 27 Alto Establecimiento del límite máximo de
residuos permisible y validación de la técnica analítica de TOC 3 2 3 18 Alto Medio
Ambiente No se dispone de un PMA rutinario
para las campañas que comprenda: conteo de partículas viables y no viables
calificación periódica del procedimiento de higienización de las áreas y
verificación de diferencia de presión entre locales. 3 3 1 9 Alto Aplicar un PMA
rutinario con conteo de partículas viables y no viables para la producción de
los IFA, calificación periódica del procedimiento de higienización de las
áreas y superficies de los equipos y comprobación de la diferencia de presión
entre locales. 3 2 1 6 Medio Medición Técnicas analíticas no establecidas 3 3 1 9 Alto Establecer
los parámetros de exactitud y precisión de las técnicas analíticas 3 2 1 6 Medio Clasificación de los Escenarios de
riesgos: “↑” Altos (NPR≥9), “→” Medios (4≤NPR≤9), “↓” Bajos (1≤NPR≤3) La
ponderación del NPR es alto en todos los fallos, pero al realizar el análisis
por separado y teniendo en cuenta el factor detección, la toma de decisiones
tiene que ser priorizada hacia la falta de capacitación del personal, la mezcla
del dispositivo cromatográfico entre los procesos, el uso de cristalería no
dedicada y la no detección de las trazas de IFA en el agua de enjuague de
materiales limpios en cada cambio de campaña. No obstante, para el resto de los
escenarios de riesgo se proponen también medidas, por el impacto que tienen
sobre la consistencia de los procesos y calidad de los productos. El análisis de riesgo se realizó por anticipado
identificando las posibles fuentes de contaminación cruzada en cada cambio de
campaña para establecer un plan de manejo de los riesgos, el cual recibió un
seguimiento anual según recomienda el anexo 2 de la Serie de Reportes Técnicos
981(21) conducido por el Departamento de Inspección y Auditoría,
Dirección de GCAR.(22) La verificación del estado de cumplimiento del plan
de acciones determinó la disminución del IR de nivel alto a medio, en nueve
fallos, como se aprecia en la Tabla 2. A pesar de la efectividad de las medidas
tomadas, los responsables de las campañas y la dirección de la planta multiproducto
revisan con sistematicidad y periodicidad el análisis de riesgo para conocer si
están bajo control e identificar otros posibles fallos. De la revisión del riesgo se han identificado otras
causas potenciales de contaminación cruzada como: problemas técnicos con el
sistema de adquisición de datos del sistema de supervisión continua para el
diferencial de presión, la humedad relativa, la temperatura y ventilación de
los locales, así como que el entrenamiento del personal en el uso de las áreas
y los flujos establecidos no es suficiente, los cuales deberán ser atendidos
durante la operación en campaña de los procesos en fase de desarrollo
biofarmacéutico. La
certificación vigente de la planta multiproducto autorizada por la Autoridad
Reguladora Nacional permite la introducción de nuevos productos
biotecnológicos, pero este proyecto contemplaría la aplicación de la gestión de
riesgo no solo enfocado a la contaminación cruzada, sino a otras fuentes de
fallo potenciales a identificar, aunque la evaluación de su impacto posterior
sea menor. Conclusiones La
gestión de riesgos relativa al cambio de campaña productiva durante la etapa de
desarrollo biofarmacéutico en una instalación multiproducto, estableció las
causas potenciales de fallo de la contaminación cruzada de los procesos de
producción de los IFA de inmunoterapéuticos contra el cáncer. Así como, el plan de acciones, enfocado al
control de los riesgos a la calidad. Por otra parte, la revisión sistemática y
periódica de este análisis de riesgo, identificó otras fuentes de fallo que
deberán ser incorporadas en la futura introducción de nuevos productos
biotecnológicos en esta facilidad para venideros procesos de certificación. Referencias 1. European Medicines Agency. ICH guideline Q9 on quality risk
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Medicamentos. Investigador Agregado. Tecnólogo de Avanzada de
Primer Nivel. Especialista Principal del Grupo de Documentación de Desarrollo
Tecnológico.
