Artículo Original
Síntesis
intratecal de IgG anti-herpes virus como evidencia neuroinmunológica en
pacientes pediátricos
Intrathecal synthesis of IgG against
herpes virus as neuroimmunological evidence in pediatric patients
Eneida
Barrios-Lamoth1*
Alberto Juan
Dorta-Contreras1
José Pedro Martínez-Larrarte1
Miriam
Lastre-González2
1 Laboratorio Central de Líquido Cefalorraquídeo
(LABCEL). Facultad de Ciencias Médicas “Miguel
Enríquez”, Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Cuba
2 Instituto de Ciencias Básicas y
Preclínicas “Victoria de Girón”, Universidad de Ciencias Médicas de La Habana,
Cuba
Autor para
correspondencia: eneida@infomed.sld.cu
RESUMEN
En
los procesos neuroinflamatorios se produce a nivel de líquido cefalorraquídeo
una activación policlonal y poliespecífica. Esta activación se produce desde
los primeros días y puede permanecer por períodos prolongados. Luego por
mecanismos de apoptosis los clones que no responden directamente contra los
agentes biológicos involucrados no proliferan. El Reibergrama permite saber si
las inmunoglobulinas presentes en el líquido cefalorraquídeo se sintetizaron o
no en el sistema nervioso central (SNC) y el Índice de Anticuerpo (IA)
determina la especificidad de las mismas en caso de que exista síntesis
intratecal. Con estas herramientas nos propusimos identificar la respuesta
neuroinmunológica frente a agentes de la familia herpesvirus en pacientes
pediátricos con proceso inflamatorio del SNC a partir de sus respectivos IA.
Para lograr esto se cuantificaron los niveles de IgG y albúmina en suero y
líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante inmunodifusión radial simple y por
ensayo inmunoenzimático, con lo cual se construyó el Reibergrama que permitió
la selección de 85 pacientes pediátricos con síntesis intratecal de
inmunoglobulinas, que se diferenciaron en cuatro grupos según sus edades.
Mediante ensayo inmunoenzimático se cuantificaron los niveles de IgG específica
contra citomegalovirus, virus varicela zoster y virus herpes simple, tanto en
suero como en LCR y se determinó el IA específico. La respuesta contra los
virus estudiados fue similar para los distintos grupos de edades, lo cual nos
permite afirmar la exposición temprana a los mismos.
Palabras clave: líquido
cefalorraquídeo; virus varicela zoster; virus herpes simple; citomegalovirus.
ABSTRACT
In a neuroinflammatory process a polyclonal and
poly-specific activation is produced in cerebrospinal fluid. This activation
starts from the first days and may persist for a long time. The clones not
related directly against the biological agent do not proliferate by apoptosis.
Reibergram determine if part of the immunoglobulins content in cerebrospinal
fluid belongs from the blood or it is synthesized in the central nervous
system. Antibody index determines if the specific antibodies was synthesized
intrathecally. By these tools it can be possible to identify the humoral immune
response against some herpes virus in pediatric patients suffering from a
central nervous system inflammatory process. Quantification of specific IgG
against citomegalovirus, varicella zoster and herpes simplex virus in serum and
cerebrospinal fluid was done by ELISA. Specific Antibody index against these
viruses were similar for the different age groups, which confirm the early
exposure of the population.
Keywords: cerebrospinal fluid; herpes simplex virus;
varicella zoster virus; cytomegalovirus.
Recibido: 8 de mayo de 2019
Aceptado: 5 de agosto de 2019
Introducción
Dentro
de las etiologías de las infecciones del sistema nervioso central (SNC), las de
origen viral son las más frecuentes en la edad pediátrica. Según la estructura
anatómica tomada se clasifica en meningitis, encefalitis o meningoencefalitis.(1)
Entre
sus agentes etiológicos se encuentran miembros de la familia herpes virus como
son: virus herpes simple (VHS), virus varicela zoster (VVZ) y citomegalovirus
(CMV).(1,2)
El
VHS (tipo 1 y 2) es capaz de causar una amplia gama de enfermedades que incluye
enfermedad primaria aguda y enfermedad mucocutánea recurrente en diferentes
sitios. Se trasmite por contacto íntimo con secreciones de piel y mucosa.(3)
La
encefalitis herpética es la causa más frecuente de encefalitis esporádica fatal
en pacientes mayores de seis meses en el mundo occidental. Su incidencia es de 1
x 750.000 a 1.500.000 habitantes en la población infantil con un 70% de
mortalidad sin tratamiento.(1,3)
La
infección por VVZ puede cursar con afectación neurológica en forma de
meningitis aséptica, meningoencefalitis, mielitis transversa y otros. Estudios
realizados en España en niños menores de 14 años hospitalizados por varicela,
reportaron que las complicaciones neurológicas ocuparon el tercer lugar en
frecuencia destacando entre ellas la cerebelitis y la meningoencefalitis.(4)
El
CMV es la principal causa de infección vírica congénita, estimándose que la
infección está presente entre el 0,5-1% de todos los recién nacidos. Es la
primera causa infecciosa de sordera neurosensorial y retraso mental.(5)
En
los procesos inflamatorios del SNC se produce a nivel de líquido
cefalorraquídeo (LCR) una activación policlonal y poliespecífica. Esto quiere
decir que en el mecanismo de inflamación se produce una activación de clones de
memoria, con información ante agentes infecciosos, así como autoinmunes, que
demuestra contacto previo. (6)
Esta
activación se produce desde los primeros días y puede permanecer por períodos
prolongados. Luego por mecanismos de apoptosis los clones que no responden
directamente contra los agentes biológicos involucrados no proliferan.(7)
El Reibergrama
constituye una herramienta fundamental para el análisis del LCR, nos permite
evaluar la síntesis intratecal de inmunoglobulinas (Ig), demuestra el funcionamiento
de la barrera sangre /LCR, y evidencia un patrón de síntesis que puede ser
característico de una enfermedad dada.(8)
El
índice de Anticuerpo específico (IA) es una relación entre la presencia de
anticuerpos (Ac) específicos contra determinado agente biológico en el LCR y el
suero (Q esp) y la razón LCR/suero de IgG total. Este índice permite valorar la
síntesis intratecal de anticuerpos específicos y de esta manera identificar el
agente biológico causal del daño neurológico.(6)
Partiendo
de la utilidad práctica donde se usan los valores del IA para evaluar posibles
diagnósticos, se pueden realizar estudios neuroinmunológicos para conocer la
memoria inmunológica en determinadas áreas geográficas, lo que equivale a tener
una información de la respuesta frente a determinados agentes de circulación
local.(9,10)
El objetivo del
presente estudio fue identificar la respuesta neuroinmunológica frente a
agentes de la familia herpesvirus en pacientes pediátricos con proceso
inflamatorio del SNC a partir de sus respectivos IA.
Materiales y Métodos
Diseño
experimental
Se realizó un
estudio descriptivo, transversal. Se estudiaron 85 pacientes atendidos en diferentes hospitales
pediátricos de la provincia de La Habana en el período comprendido entre
diciembre del 2015 y abril del 2016 cuyas muestras fueron almacenadas en el
Laboratorio Central de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL) de La Habana, Cuba.
Pacientes
Según criterio
del pediatra de atención se realizó la indicación para la punción lumbar,
previo consentimiento informado, a pacientes con sospecha de proceso infeccioso
del SNC. Una parte de la muestra fue enviada a LABCEL para estudios
neuroinmunológicos especiales. Las muestras de suero fueron obtenidas por
venopunción y las de LCR por punción lumbar; fueron tomadas simultáneamente o
con menos de 6 h de diferencia entre ambas tomas. Se almacenó en alícuotas de
500 µL a -80ºC.
Criterios de
inclusión: pacientes de 1-18 años, con proceso neuroinflamatorio, con síntesis
intratecal de IgG según el Reibergrama, independiente del agente biológico
involucrado, con muestras que tenían volumen suficiente para realizar la
cuantificación de IgG anti CMV, VHS y VVZ tanto en suero como en LCR.
Criterios de
exclusión: muestras de pacientes menores de 1 año, suero hemolítico, LCR
traumático o xantocrómico.
Los pacientes se
dividieron en 4 grupos según las edades, tomando en cuenta la variabilidad biológica existente en estas edades
pediátricas:
Grupo1:1-4años
Grupo 2: 5-9 años
Grupo 3:10-14
años
Grupo 4:15-18
años
Cuantificación de
albúmina e IgG en suero y LCR
Mediante el
método de inmunodifusión radial simple en placas NOR y LC-Partigen® de la firma
Siemens (Marburg, Alemania).
Determinación de
Ac específicos de tipo IgG contra CMV, HSV-1 y VVZ
en suero y LCR
Por medio de kits
comerciales de ELISA (ENZYGNOST Anti- VVZ, CMV, HSV / IgG) de la firma Siemens (Marburg,
Alemania).
Reibergrama
Para la obtención
de los resultados se introdujeron los datos de concentración de albúmina e IgG
de suero y LCR obtenidos por el método de inmunodifusión radial simple, en el software
LCR laboratorio versión 3.8.1.(11)
Cálculo del IA
En este
trabajo se empleó el valor de Q límite (donde Q lim es el valor superior límite
entre la proporción de IgG sintetizada en el LCR y la proveniente del suero) en
lugar del valor de Q IgG. Con este ajuste en el cálculo del IA se obtienen los
valores apropiados desde el punto de vista biológico.
IA= Q
esp/Q lim IgG
donde:
Q esp= (Ac IgG anti- VVZ, CMV, VHS LCR) / (Ac IgG anti- VVZ, CMV, VHS suero)
Si el IA es mayor o igual a 1,5 indica la síntesis local del anticuerpo
especifico cuando es evaluado por métodos inmunoenzimáticos.(12)
Análisis estadístico
Se realizó
test de Kolgomorov-Smirnov para conocer si las variables en estudio seguían una
distribución normal. Se calculó la media aritmética de los valores de IA anti-VVZ, CMV, HSV
para los distintos grupos de edades. Se aplicó ANOVA simple para evaluar si
existían diferencias o no entre el IA respecto los distintos grupos de edades,
así como para comparar el IA anti-VVZ, CMV, HSV de
los 85 pacientes. Se realizó test de correlación de Spearman para las variables
edad e IA anti-VVZ, CMV, HSV. En
todos los casos se consideró un error de primer tipo alfa=0,05. Se utilizó el
programa MEDCALC versión 13.1 y el programa GraphPad Prisma versión 5.01.
Consideraciones
éticas
El estudio fue conducido de acuerdo a los principios
éticos contemplados en la Declaración de Helsinki 2013. No se realizaron
punciones lumbares especialmente para el estudio, sino que fueron utilizados
los volúmenes remanentes de los estudios de rutina previo consentimiento
informado. Fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de la Facultad
de Ciencias Médicas “Miguel Enríquez” de La Habana, Cuba. Se guardó
confidencialidad de los datos obtenidos.
Resultados
Fig. 1. Reibergrama: síntesis intratecal de IgG en los 85 niños estudiados.
En la Figura 1 se muestra el resultado del Reibergrama de los 85
pacientes estudiados donde se observa la presencia de síntesis intratecal de
IgG.
En la Figura 2 se
muestran los valores medios de los IA para los distintos herpesvirus estudiados
según los diferentes grupos de edades. Se identificó la presencia de síntesis
intratecal de Ac específicos contra CMV, VHS Y VVZ en los cuatro grupos de edades,
siendo el valor medio del IA normal en todos los grupos y sin diferencias
significativas (p=0,3387).
Fig. 2. Situación neuroinmunológica según Índice de Anticuerpos específicos contra citomegalovirus (CMV), virus herpes simple (VHS) y virus varicela zóster (VVZ). Se muestra el valor de la media aritmética de cada herpesvirus.
En la Figura 3 se exponen las medias del IA específico contra CMV, VVZ
y VHS para los 85 casos estudiados. Se demostró que no existieron diferencias
entre los valores medios del IA específico para los distintos herpesvirus
estudiados en esta población infantil (p=0,3578).
Fig. 3. Reibergrama:Media aritmética del Índice de Anticuerpos específico contra citomegalovirus (CMV), virus herpes simple (VHS) y virus varicela zóster (VVZ).
Una vez realizado el análisis de correlación de Spearman
para ver el comportamiento de la edad con respecto al IA anti CMV, VHS y VVZ,
se demostró que no existía relación de estos con respecto a la edad (p>0,05). De igual forma, se correlacionaron los niveles de
IA específicos entre sí, y se evidenció la relación estrecha entre los
distintos miembros de la familia herpesvirus estudiados (p<0,05).
Discusión
En
las últimas décadas el LCR ha cobrado gran importancia para el diagnóstico de
enfermedades infecciosas, autoinmunes y neurodegenerativas e incluso ha sido
utilizado para la evaluación epidemiológica de epidemias a partir del uso de
los Reibergramas. Es a partir de estas experiencias que el uso de estas
técnicas neuroinmunológicas deviene en herramienta epidemiológica para
caracterizar determinadas poblaciones.(10,13,14)
Hasta
el momento se desconoce la respuesta neuroinmunológica frente a determinados
agentes biológicos no vinculados a la vacunación; sin embargo, pudieran ser una
fuente importante de información sobre el estado de salud de determinadas
poblaciones y grupos de edades, por lo que conocer los valores del IA contra
CMV, VHS y VVZ nos permite identificar el estado de la inmunidad humoral de la
población estudiada.
Los
tres herpesvirus estudiados no están incluidos en el esquema nacional de
vacunación de Cuba, por tanto el contacto con los mismos se produce de forma
natural, por lo que podría esperarse que a medida que aumentara la edad
aumentaran los niveles de IA ya que habría más posibilidad de contacto con
estos virus a medida que el niño crece y se desenvuelve en distintos
escenarios; sin embargo, los valores medios del IA especifico no variaron entre
los distintos grupos de edades. Esto quiere decir que desde etapas muy
tempranas en la vida, como son los primeros 4 años de vida se produce la
exposición a los mismos, manteniéndose estos valores a lo largo de toda la
infancia.
Este
estudio neuroinmunológico pudiera ser útil para encontrar pacientes que se
apartan de los niveles promedio de IA anti-herpes virus encontrados, pero en
este caso que cursan con niveles disminuidos. Poseer bajos títulos o
concentraciones de anticuerpos anti-herpes en una población no vacunada como la
nuestra solo tendría dos significados:
1.-que
los pacientes no se han enfrentado antes a estos herpes, lo cual, aunque poco
probable, puede al menos teóricamente ser posible.
2.-que
estos pacientes sufran de algún tipo de inmunodeficiencia que se manifiesta en
los primeros años de vida.
Para
poder comprobar esta segunda opción se hace necesario profundizar en la
historia clínica de estos pacientes que ya tuvieron al menos un proceso
neuroinflamatorio, que se evidenció por los síntomas que indujeron a la toma de
muestra de LCR y al estudio neuroinmunológico que incluyó el Reibergrama.
Otro
resultado importante fue la presencia de síntesis intratecal de Ac específicos
contra el CMV, que no mostró diferencias significativas en cuanto a valores
medios de IA entre los cuatro grupos de edades establecidos. De esto podemos
interpretar, que desde edades tan tempranas, como lo son los primeros 4 años de
vida, se produjo el contacto natural con este virus en la población estudiada y
que no se observó cambios en la respuesta de anticuerpos específicos contra el
CMV con el aumento de la edad.
La
infección por CMV provoca respuestas inmunes robustas tanto del sistema inmune
innato como del adaptativo. Particularmente la respuesta de células T es muy
grande. Aproximadamente el 10% del compartimiento de memoria circulante total
de células T CD4+ y T CD8+ son específicos para CMV. Esto hace de este virus
posiblemente uno de los mayores retos para el sistema inmunológico humano.(15,16)
Las
células T terminalmente diferenciadas, se desarrollan principalmente durante el
primer año posterior a la primo infección por el CMV, y permanece estable o
tiende gradualmente al aumento. Este fenómeno se presenta sólo en la respuesta
inmune específica a unos pocos virus; pero no en la misma magnitud, como se ha
descrito para el CMV. De hecho, la mayoría de los patógenos no producen este
tipo de respuesta; provocan el declive estable o gradual en la respuesta de
memoria de células T durante el envejecimiento.(15,16)
Este
estudio refleja la respuesta humoral en el SNC, recordemos que esta se produce
a partir de la migración hacia el cerebro de células B productoras de
anticuerpos independiente de su especificidad.(12)
Sin
embargo, a pesar de las diferencias evidentes que muestra la respuesta inmune
celular para CMV con respecto a otros patógenos, en este estudio la comparación
de los valores medios del IA especifico no mostró diferencias entre la
respuesta inmune humoral contra VVZ, VHS y CMV.
En
este trabajo solo se calcularon los valores medios de IA específico en edades
pediátricas, por lo cual nos sería útil comparar, en futuras investigaciones,
estos valores con los de poblaciones de adultos, para poder identificar si
existen cambios relacionados con la senectud en cuanto a la respuesta humoral
contra CMV.
De
los herpesvirus que se estudiaron solamente el VVZ se encuentra entre los que
existen vacunas, por lo que estudios dirigidos a evaluar la respuesta inducida
por ellas, pudieran ser comparados con los obtenidos en este estudio, aunque se
conoce que la evaluación de vacunas a partir de los IA no es una práctica
generalizada.
Las
vacunas contra VVZ se han utilizado principalmente en sujetos de la tercera
edad y en pacientes con ciertas enfermedades que pudieran reactivar este virus,
que se establece en forma latente dentro de las células y permanecer inactivos
por muchos años. Estas vacunas estimulan la inmunidad celular y desencadenan
también una respuesta de anticuerpos.(17)
El
VVZ puede ser trasmitido por aerosol y la vacunación infantil ya está aprobada
en muchos países que emplean la vacuna cuatrivalente (papera, rubeola,
sarampión, varicela). Aunque hay un aumento de la incidencia de herpes zóster
en países desarrollados, como Estados Unidos y Australia, parece corresponder a
un periodo previo al inicio de los programas de vacunación; por otro lado,
también se ha observado un aumento en aquellos países que carecen de programas
de vacunación contra la varicela infantil.(18)
También
se ha sugerido que una alta tasa de cobertura de vacunación infantil frente a
la varicela reduciría la circulación de VVZ, evitando la reinfección natural en
adultos y con ello se limitaría el refuerzo inmunitario, necesario para
mantener en estado de latencia al virus en las personas que fueron infectadas
en la infancia y evitar así la reactivación de la infección latente.(18)
El
hecho de encontrar una relación entre los valores medios de los IA analizados,
indica que efectivamente hay una correspondencia entre los IA que alcanza la
población infantil para los distintos miembros de la familia herpesviridae
estudiada.
Este
resultado evidencia una homogeneidad poblacional en cuanto a la respuesta
inmune humoral frente a los herpesvirus y tal vez pudiera, en un futuro, no ser
necesario el empleo de los IA para estos tres virus, con el objetivo de evaluar
la respuesta inmune en general, sino solamente de uno de ellos, ya que existe
una alta correlación entre los valores del IA específico para cada uno de estos
patógenos.
La
evaluación neuroinmunológica, sobre la base de los IA, ha servido para conocer
el comportamiento de la respuesta inmune en sujetos vacunados.(19) De
tal manera, Castillo-González y colaboradores sugieren una mayor
susceptibilidad a padecer parotiditis en la población infantil que estudiaron,
dada por un acortamiento del tiempo de respuesta de los anticuerpos de tipo IgG
específicos anti-parotiditis en relación a la edad de vacunación.(20) Esto
pudiera explicar el hallazgo de casos aislados de parotiditis en pacientes
cubanos vacunados con la vacuna triple viral que debe garantizar la inmunidad
contra sarampión, rubeola y parotiditis.
Este tipo de investigación pone en evidencia el contacto natural de la
población infantil con los herpesvirus desde etapas muy tempranas de la vida.
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* Especialista de 1er Grado en MGI e Inmunología. Profesor Instructor. Investigador Agregado. ORCID:
0000-0002-2774-9930