Seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de una nueva vacuna de polisacridos meningoccicos en adultos jvenes cubanos

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de una nueva vacuna de polisacáridos meningocócicos en adultos jóvenes cubanos

 

Safety, reactogenicity and immunogenicity of a new meningococcal polysaccharide vaccine in Cuban young adults

 

 

Rossana Estruchde la Guardia1*, Belkis Aracely Barrera-Suarez,2 Mayeln Mirabal-Sosa,1 Marlene Armesto-del Ro,1 Hilda Mara Garca-Snchez,1 Brbara Cedr-Marrero1

1 Instituto Finlay de Vacunas. Ave. 27 No. 19805, La Lisa, La Habana, Cuba.

2 Policlnico Ernesto Che Guevara. UCI. La Lisa. La Habana. Cuba.

 

email: restruch@finlay.edu.cu

* Especialista en Higiene y Epidemiologia, MSc en Salud Ambiental.

 

 


RESUMEN

Se realizó un estudio aleatorizado, controlado y a doble ciegas, en 352 adultos jóvenes cubanos entre 18 y 35 años de edad, con el objetivo de evaluar la seguridad, reactogenicidad y la inmunogenicidad de una nueva vacuna de polisacáridos de Neisseria meningitidis serogrupos A, C y W135, producida por el Instituto Finlay de Vacunas (La Habana, Cuba), con respecto a su similar comercial Mencevax® ACW de Glaxo Smith Kline. Se tomaron muestras de suero antes y 28 días después de la vacunación. La reactogenicidad de ambas vacunas fue similar. Los síntomas y signos, tanto locales como generales fueron leves y aparecieron principalmente durante las primeras 48 h después de la vacunación. Ningún sujeto presentó eventos adversos graves durante los 28 días del período de vigilancia. La vacuna en estudio mostró ser segura y poco reactogénica; sus porcentajes de seroconversión a los 28 días posteriores a la vacunación fueron de: 92,19 % para el serogrupo A, 88,89 % para C y 90,06 % para W135. No se detectaron diferencias con respecto a la seroconversión. La seroprotección alcanzada con la vacuna en estudio fue de 98,44 %, 91,81 % y 95,32 % para los serogrupos A, C y W135 respectivamente y no fue inferior con respecto a la vacuna control para los tres serogrupos estudiados.

Palabras clave: vacuna de polisacáridos, meningococo, ensayos clínicos, reactogenicidad, inmunogenicidad.


ABSTRACT

A randomized, controlled and at double blind study was conducted in 352 young Cuban adults between 18 and 35 years old, with the objective of evaluating the safety, reactogenicity and immunogenicity of a new polysaccharide vaccine of Neisseria meningitidis serogroups A, C and W135, manufactured by the Finlay Institute of Cuba, with regard to its similar commercial Mencevax® ACW of Glaxo SmithKline. Samples of serum were taken before and 28 days after vaccination. The reactogenicity of both vaccines was similar. The symptoms and signs, as locals as generals were slight and they appeared mainly during the first 48 h after vaccination. No subject showed serious adverse events during the 28 days of the surveillance period. The vaccine in study proved to be safe and little reactogenic; Its seroconversion percentages at the 28 days after vaccination were of: 92.19 % for the serogroup A, 88.89 % for C and 90.06 % for W135. Differences regarding the seroconversion were not detected. The seroprotection reached with the vaccine in study was 98.44 %, 91.81 % and 95.32 % for the serogroups A, C and W135 respectively and it was not inferior regarding the control vaccine for the three studied serogroups.

Keywords: polysaccharide vaccine, meningococcal, clinical trials, reactogenicity, immunogenicity.


 

INTRODUCCIÓN

La enfermedad meningoccica (EM) constituye an un problema de salud pblica en muchas regiones del mundo, de los 13 serogrupos en los que se clasifica Neisseria meningitidis, cinco causan ms del 90 % de los casos; los serogrupos A, B, C, Y y W135. En determinadas regiones y pases, las tasas de incidencia pueden alcanzar cifras de 1000 casos por 100000 habitantes o el 1 % de la poblacin y la letalidad puede llegar al 10-20 % (1). El meningococo del serogrupo A es de todos ellos el ms propenso a causar grandes epidemias cuyas cifras llegan a ser enormes, por solo citar un ejemplo, durante 1996 la epidemia en el frica Subsahariana abarc 200000 casos (y de seguro hay un subregistro), de ellos ms de 20000 muertos. Este serogrupo est presente tambin en China, India, Mongolia, Nepal y Rusia. Por primera vez se observaron en el cinturn de la meningitis en frica casos espordicos de meningitis causados por el serogrupo W135 en 1981 (2). Los viajes internacionales y la migracin facilitan la rpida propagacin intercontinental de la EM. El serogrupo W135 es la causa de brotes sobre todo en Asia y frica, asociados con las peregrinaciones durante la Hajj en Arabia Saudita (3).

Desde el 2000, se observaron cambios en el predominio de este serogrupo. Durante el perodo 2001-2003, ocurri la mayor epidemia en Burkina Faso (4-6). A partir de estos lugares se disemin por diferentes pases. En el ao 2000 se registraron brotes causados por el serogrupo W135 en varios pases europeos (Inglaterra, Francia, Alemania, Blgica, Suiza, Noruega, Finlandia, Holanda y Suecia), luego de una peregrinacin islmica (7-9). Las altas tasas, la persistencia, la amplia difusin de este organismo, la emergencia del serogrupo W135 y la posibilidad de futuras epidemias, generaron preocupacin y un importante desafo a la comunidad internacional, al dirigir los esfuerzos mundiales a desarrollar vacunas trivalentes ACW135 (GSK) y tetravalente ACYW135 (Sanofi Pasteur) (10).

Existen vacunas de polisacáridos capsulares no conjugadas, específicas para estos serogrupos, tanto monovalentes (A), bivalentes (A y C), trivalentes (A, C, W135) y tetravalentes (A, C, W135, Y). Estas vacunas se utilizan extensivamente para el control de epidemias en numerosos países; demostraron ser seguras, con eventos adversos locales leves, y efectivas en adultos y en niños mayores de 2 años. Además contribuyen a salvar muchas vidas, al reportarse tasas de seroconversión globales entre el 85-95 %. Cuando se introduce rápidamente, una campaña de vacunación reactiva en masa puede prevenir hasta un 70 % de los casos. Su uso extensivo para el control de epidemias de meningitis meningocócica se justifica por el elevado costo de las vacunas conjugadas, que no se encuentran disponibles en numerosos países con poblaciones de alto riesgo y condiciones de extrema pobreza (11).

El Instituto Finlay de Vacunas (La Habana, Cuba), produce los ingredientes farmacéuticos activos de la vacuna de polisacárido meningocócica ACW135 no conjugados. Dicha vacuna se destina para países del África Subsahariana y otras regiones con emergencia sanitaria con el propósito de garantizar la inmunización en grupos susceptibles o de riesgo. Este estudio tuvo el objetivo de evaluar la seguridad, reactogenicidad y la no inferioridad inmunogénica de la nueva vacuna de Neisseria meningitidis de los serogrupos A, C, W135 con respecto a su similar comercial Mencevax® ACW en adultos jóvenes sanos de ambos sexos.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño del estudio

Se realiz un estudio aleatorizado, controlado, a doble ciegas, en adultos jvenes cubanos aparentemente sanos de 18 a 35 aos de edad, entre mayo y junio del 2011. Se reclutaron individuos de la Universidad de Ciencias Informticas (UCI) del municipio La Lisa, La Habana, con el objetivo de evaluar la seguridad, reactogenicidad y la inmunogenicidad de una nueva vacuna de polisacridos, producida por el Instituto Finlay de Vacunas (Lotes 113 VMH 001Z, 113 VMH 002Z, 113 VMH 003Z), con respecto a su similar comercial Mencevax ACW (Lote AMENAO22AA) de Glaxo SmithKline, empleada como control. El estudio se realiz siguiendo los principios ticos que se recogen en la declaracin de Helsinki. La aprobacin y el control del cumplimiento de estos requisitos se realizaron por el Comit tico para las investigaciones en humanos del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana.

Se brind la informacin previa y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los voluntarios. Como criterios de exclusin se establecieron: presentar alguna enfermedad aguda o crnica, estar bajo tratamiento inmunomodulador, haber recibido alguna vacuna u otro medicamento experimental 30 das antes de comenzar el ensayo o durante su desarrollo, embarazo o lactancia, temperatura axilar mayor que 37,5 C al inicio del estudio. Se distribuyeron los sujetos aleatoriamente en dos grupos y se inmunizaron con una dosis de 0,5 mL por va subcutnea de la vacuna experimental o la vacuna control. Se tomaron muestras de suero antes y 28 das despus de la vacunacin y se almacenaron a -20 C hasta su procesamiento. Este ensayo clnico se registr en el Registro Pblico Cubano de Ensayos Clnicos que est incluido en la Plataforma del Registro Internacional de Ensayos Clnicos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) Nmero de identificacin nico: RPCEC00000203.

Evaluación de la seguridad

Se evalu la ocurrencia o no de eventos adversos graves, mediante una vigilancia activa durante 96 h, en los primeros 50 voluntarios que se incluyeron en el estudio. Una vez transcurridos los 4 das establecidos, se termin de incluir el total de voluntarios en los cuales se evalu la seguridad durante los 28 das que dur el estudio.

Evaluacin de la reactogenicidad

Se realizó por vigilancia activa durante los primeros 7 días mediante el registro de síntomas y signos esperados y no esperados, en el cuaderno de recogida de datos, previamente diseñado. También se realizó vigilancia pasiva durante los 28 días siguientes a la vacunación. Los eventos adversos locales previstos en el estudio fueron el dolor, enrojecimiento e induración en el sitio de la inyección. Los generales incluyeron la fiebre, cefalea, somnolencia y fatiga.

Evaluacin de la inmunogenicidad

Se empleó el ensayo bactericida en suero, una microtécnica basada en la reacción antígeno-anticuerpo mediada por el complemento, considerada la prueba de oro para evaluar la capacidad de las vacunas antimeningocócicas, de inducir anticuerpos con actividad lítica sobre N. meningitidis (12,13) y es el correlato serológico primario en el desarrollo de la vacunas antimeningocócicas (14,15).

A los voluntarios seleccionados se les extrajo sangre antes y 28 días después de la administración de una única dosis de vacuna para la determinación del título de anticuerpos. La seroconversión se definió como el incremento de 4 veces o más del título de anticuerpos bactericidas a los 28 días después de la vacunación con relación al título inicial (T0).

Se emplearon como cepas blanco la F8238 (serogrupo A), la C11 (serogrupo C) y la S4383 (serogrupo W135).

Mtodos estadsticos

Se estim un tamao muestral de 352 adultos jvenes, con una relacin 1:1 entre el grupo tratado con la vacuna experimental y el grupo control (176 en cada grupo). Se determin la frecuencia de sntomas locales y generales, tanto esperados como no esperados, y su relacin segn su causalidad. El total de la muestra fue utilizada para evaluar la no inferioridad de la vacuna en estudio con respecto a la comercial para los serogrupos C y W. Una submuestra de 132 voluntarios (66 en cada grupo) fue utilizada para evaluar la no inferioridad de la vacuna en estudio con respecto a la comercial para el serogrupo A. Para el clculo del tamao muestral se utiliz la instruccin Proc Power del programa SAS (Statistical Analysis System), versin 9.1.3 para Windows y se asumi que despus de la inmunizacin al menos el 85 % de los voluntarios superaran los niveles de anticuerpos relacionados con proteccin (ttulos = 1:8) para los serogrupos C y W135 y al menos un 95 % para el serogrupo A, con una potencia del 80 %, un nivel de significacin del 5 %, un lmite de no inferioridad del 10 % y un 10 % de prdidas.

Se calcularon los ttulos medios geomtricos (TMG) antes y 28 das despus de la vacunacin con sus respectivos intervalos de confianza (IC) al 95 % El anlisis principal estuvo basado en una prueba unilateral que permiti evaluar la no inferioridad de la vacuna en estudio con respecto a la vacuna comercial de acuerdo a los objetivos del estudio (a=0,05). Se computaron intervalos de confianza al 95 % que permitieron estimar las diferencias entre los porcentajes de seroproteccin entre grupos para cada serogrupo. Para cada grupo en estudio (vacuna en estudio o comercial), cada serogrupo y en cada tiempo, se tabularon los porcentajes de individuos que estuvieron seroprotegidos y que seroconvirtieron. Se calcularon las medias geomtricas de los ttulos de anticuerpos e intervalos de confianza del 95 % para estas. Se realizaron comparaciones entre los logaritmos de los ttulos de anticuerpos usando ANOVA de un factor entre grupos de estudio y la prueba de los rangos de Wilcoxon para comparaciones entre muestras pareadas y la prueba U de Mann Whitney para muestras no pareadas (a=0,05).

 

RESULTADOS

Las prdidas de voluntarios o del nmero de muestras de suero tiles no sobrepasaron el 20 % planificado. La reactogenicidad se estudi en los 352 adultos reclutados. Los eventos adversos esperados (EAE) y no esperados (EANE) fueron seguidos en los 352 sujetos durante los 28 das previstos en el protocolo. Fue mayor el porcentaje de voluntarios sin sntomas. Se detectaron diferencias entre grupos con respecto a estos porcentajes (p=0,0007). De los 352 voluntarios incluidos en la cohorte de reactogenicidad, el 77,56 % no presentaron eventos adversos (Tabla 1). Los sntomas y signos esperados, tanto locales como generales fueron leves. Todos los sntomas locales aparecieron en las primeras 24 h y terminaron antes de las 48 h.

El sntoma local que se observ con mayor frecuencia fue el dolor, el sntoma enrojecimiento se present solo en 11 voluntarios vacunados con ACW135, en el grupo que recibi la vacuna control no se present enrojecimiento detectndose diferencias entre los dos grupos (p=0,0023) (Tabla 2).

Todos los eventos adversos generales fueron de carácter transitorio y remitieron espontáneamente. La incidencia de síntomas generales fue baja en los grupos de estudio. El síntoma que más se reportó fue la cefalea (Tabla 3).

Los síntomas generales que siguieron a la vacunación no se prolongaron más de 48 h. Los síntomas y signos no esperados fueron escasos, los más frecuentes correspondieron a infecciones respiratorias agudas, no relacionados con las vacunas que se utilizaron. No se reportaron eventos adversos graves.

Se evaluó la inmunogenicidad en las 347 muestras útiles para el laboratorio, de ellas 175 pertenecían a voluntarios vacunados con la vacuna producida por el Instituto Finlay de Vacunas y 172 procedentes de voluntarios vacunados con Mencevax® ACW. Ambos grupos presentaron niveles prevacunales homogéneos para cada serogrupo (p>0,05). Los porcentajes de seroconversión de la vacuna en estudio a los 28 días posteriores a la vacunación fueron de: 92,19 % para el serogrupo A, 88,89 % para C y 90,06 % para W135. No se detectaron diferencias entre los grupos de estudio con respecto a la seroconversión (p>0,05). Después de la vacunación el por ciento de voluntarios que recibieron la vacuna en estudio alcanzó títulos protectores ≥ 1:8 en el 98,44 %, 91,81 % y 95,32 % para A, C y W135 respectivamente. Se demostró la no inferioridad de la vacuna en estudio con respecto a la vacuna control para cada serogrupo (p<0,0001) (Tabla 4).

Se incrementaron además los títulos de anticuerpos para todos los serogrupos, además se debe destacar que los títulos alcanzados con la nueva vacuna fueron significativamente superiores a la vacuna control para el serogrupo A (Tabla 5).

 

DISCUSIN

La epidemiologa de la EM causada por los serogrupos de mayor incidencia vara: el grupo A es el responsable de grandes epidemias en frica, la incidencia se aproxima a 1000 casos por cada 100000 habitantes (puede involucrar factores ambientales), mientras que los grupos B y C son los de mayor incidencia en los pases industrializados y de reciente industrializacin. Recientemente, los grupos W135 y X (principalmente en frica) y el grupo Y (en los Estados Unidos y otros pases) emergen como importantes patgenos aislados (11-12). En los pases en desarrollo, como Gambia, se estima que el 2 % de todos los nios se mueren de meningitis antes de llegar a los 5 aos de edad (13). Incluso con las unidades de cuidados intensivas con alta tecnologa y la terapia con antibiticos, las tasas de mortalidad siguen siendo entre el 5-10 % en los pases industrializados y alcanza hasta un 20 % en los pases en desarrollo. Entre el 10 % y el 20 % de las personas que sobreviven desarrollan secuelas neurolgicas permanentes, como la epilepsia, retraso mental o sordera neurosensorial.

La estrategia actual de la OMS para el control de las epidemias de meningitis en el cinturn de la meningitis de frica enfatiza en la vacunacin masiva con vacunas de polisacridos de meningococos y la interrupcin de la cadena de transmisin. La prevencin de estas enfermedades se apoya en esquemas de vacunacin con vacunas polivalentes que incluyen dos o ms serogrupos, dirigidos a toda la poblacin de riesgo. Las vacunas del polisacrido contra los grupos A y C, y A, C, W135 o A, C, Y, W135, estn disponibles y se comercializan. Las primeras vacunas capsulares acertadas del polisacrido contra los grupos A y C se desarrollaron hace 30 aos en respuesta a epidemias de la meningitis entre reclutas militares en los Estados Unidos de Amrica y fueron probadas extensamente en Europa, Amrica Latina y frica. Estas demostraron ser seguras y eficaces en la prevencin de enfermedad del grupo C en los reclutas militares de Estados Unidos y en epidemias del grupo A durante campaas en frica. Desde 2002, el serogrupo W135, tiene en tensin epidmica algunos pases de frica.

Esta situacin alienta al desarrollo de vacunas trivalentes ACW135 (14). Estas vacunas planas no inducen memoria inmunolgica y son muy poco inmunognicas en nios menores de 2 aos de edad por lo que no se utilizan en programas rutinarios de inmunizacin; sin embargo son vacunas seguras con poca reactogenicidad. Despus de una dosis nica se obtiene una seroconversin para cada serogrupo en ms del 90 % de los individuos vacunados y ttulos de anticuerpos protectores en el 90 % de los sujetos vacunados. La eficacia de la aplicacin masiva segura durante campaas desde el 2002 y la vigilancia de eventos adversos despus de la inmunizacin y de la meningitis demostraron que estas vacunas son seguras y efectivas (15-16).

Los eventos adversos más comúnmente encontrados para vacunas polisacáridicas meningocócicas no conjugadas (incluyendo ACWY tetravalente y bivalentes AC de diferentes fabricantes) son leves o moderados. Las reacciones locales reportadas incluyen eritema, induración, sensibilidad, dolor y linfadenopatía, en cambio las generales son reacciones febriles (> 38 ºC), malestar general y dolor de cabeza. Las reacciones locales tales como el dolor y el enrojecimiento en el sitio de la inoculación van desde el 4 al 56 % de los vacunados en algunos estudios (17). Las reacciones adversas graves, incluyendo reacciones alérgicas (anafilaxis, sibilancias urticaria, angioedema) y neurológicas (convulsiones, parestesias y anestesia), se han reportado en raras veces (18).

En este estudio, no hubo eventos adversos graves durante los 28 días de seguimiento. Todos los síntomas fueron transitorios y desparecieron antes del día 7. La proporción de participantes con eventos adversos estuvo en el rango reportado para adultos (17). Los resultados de este estudio indican que la vacuna ACW135 del Instituto Finlay de Vacunas es segura y poco reactogénica en adultos jóvenes. Los resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos muestran tasas de seroconversión similares para los polisacáridos A y C (99 % para A y C) así como para las vacunas bivalentes AC (97,9 % y 94,8 %, respectivamente), al adicionarle los serogrupos Y y W135 las tasas de seroconversión para estos son del 89-97 %.

En un ensayo clínico que se realizó en Ghana con una vacuna ACW135 se obtuvieron 28 días después de la vacunación, títulos de anticuerpos bactericidas protectores ≥ 1:8, con valores del 99 % para el serogrupo A, 98 % para C y 91 % para W135 (17). En Burkina Faso a partir del 2003 se introdujo una vacuna antimeningocócica polisacarídica trivalente ACW135.

En un estudio de tipo caso-control que se realizó para evaluar la efectividad de este candidato vacunal, se obtuvo un 83,6 % (IC 95 %: 31,8-97,0; p=0,01) de protección en las personas, luego de que se verificó la vacunación (19). Desde el 2003, la vacuna trivalente se utiliza con efectividad en África para el control de epidemias de enfermedades meningocócicas.

 

CONCLUSIONES

Los resultados de este estudio demuestran que la vacuna ACW135 producida en el Instituto Finlay de Vacunas, tal y como era de esperar por su similar composicin, es segura, poco reactognica y su inmunogenicidad no es inferior a la vacuna control Mencevax ACW.

 

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Recibido: Octubre de 2016              Aceptado: Diciembre de 2016

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